A1AT

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α1アンチトリプシン（Alpha-1 Antitrypsin：A1AT）は糖タンパク質である。糖含量は10～20％で、主として肝臓で産生される。分子量は5.6 kD、in vivo半減期は5.6日であり、日常的なタンパク電気泳動におけるα1-グロブリン分画の最も重要な構成成分である。生物学的機能は、トリプシン、キモトリプシン、ヒアルロニダーゼ、プラスミン、エラスターゼ等の阻害に加え、トロンビン、ウロキナーゼその他の酵素の阻害にある。広域スペクトルのプロテアーゼ阻害因子である。また、炎症性疾患における急性期反応タンパクでもある。A1ATは毛細血管を介して間質液へ移行し得るため、局所炎症部位で高濃度となることが多く、急性炎症性疾患に対して一定の抑制効果を有する。

図1．α1アンチトリプシンのタンパク質構造。

機能

A1ATは52 kDaのセルピン（serpin）であり、医学領域で最も代表的なセルピンと考えられている。「α1アンチトリプシン」と「プロテアーゼ阻害因子（Pi）」という用語は、しばしば同義的に用いられる。多くのセルピンは、標的酵素に共有結合して不活化する。これらの酵素は局所で比較的低濃度に放出され、A1ATのようなタンパク質により速やかにクリアされる。急性期反応では、活性化好中球およびそれらのエラスターゼ（結合組織の線維性エラスチンを破壊する）による障害を「制限」するため、さらなる上昇が必要となる。A1PIは、エラスターゼ活性を制限して組織分解を抑制することに加え、リンパ球（未熟T細胞を含む）が組織を通過して胸腺内を移動することを誘導し、胸腺内で未熟T細胞が免疫能を有するT細胞へ成熟した後、組織へ放出されて免疫応答を増強し得る。すべてのセリンプロテアーゼ阻害因子と同様に、A1ATは典型的な層状構造およびヘリックスからなる二次構造を有する。これらの領域の変異は、肝臓における非機能性タンパク質の凝集・蓄積を引き起こし得る。

疾患における役割

本タンパク質に関連する疾患として、α1アンチトリプシン欠乏症があり、常染色体優性の遺伝性疾患である。α1アンチトリプシン欠乏は慢性的な組織障害をもたらし、特に肺組織の変性を引き起こし、最終的に肺気腫の特徴的所見へ至る。[11] たばこ煙がα1アンチトリプシンのメチオニン358（前駆体型では382位；24アミノ酸のシグナルペプチドを含む）を酸化し得ることを示すエビデンスがあり、同残基はエラスターゼ結合に必須である。これは、喫煙（または受動喫煙）が肺気腫を引き起こし得る主要機序の一つと考えられている。A1ATは肝臓で発現するため、本タンパク質をコードする遺伝子の特定の変異は、フォールディング異常および分泌障害を惹起し、肝硬変に至り得る。

用途

α1アンチトリプシン濃縮製剤は、献血者血漿から製造される。米国食品医薬品局（FDA）は、ヒト血漿由来のα1アンチトリプシン製剤4品目（Prolastin、Zemaira、Glassia、Aralast）を承認している。これらの静脈内投与によるA1AT補充療法は、年間1人当たり最大10万米ドルに達する場合がある。通常、60 mg/kgを週1回、静脈内投与する。休暇等により週1回投与を中断する目的で高用量投与を行うことも可能であるが、追加的な有益性は示されていない。2015年8月、欧州連合はα1-プロテアーゼ阻害因子（Respreeza）を医療用として承認した。本剤は、重度のα1-プロテアーゼ阻害因子欠乏症（例：遺伝子型PiZZ、PiZ（機能不全）、Pi（機能不全／機能不全）、PiSZ）を有する成人において、肺気腫の進行を遅らせる維持療法として適応を有する。患者は最適な薬物療法および非薬物療法を受け、進行性肺疾患のエビデンスを示す必要があり、当該患者は経験豊富な医療従事者により評価されるべきである。

参考文献

1. Lapidot T.; et al. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematol. 2012,30 (9): 973–981.