A1AT

関連する読書

アルファ-1アンチトリプシンは糖タンパク質です。糖分は10〜20パーセント含まれ、主に肝臓で生成されます。分子量は5.6kD、体内半減期は5.6日で、ルーチンのタンパク質電気泳動における1-グロブリンの最も重要な成分です。その生物学的機能は、トリプシン、キモトリプシン、ヒアルロニダーゼ、プラスミン、エラスチンプロテアーゼなどの抑制にあり、トロンビン、ウロキナーゼおよびその他の酵素の抑制も行います。これは広範囲のプロテアーゼ阻害剤です。また、炎症性疾患における急性反応性タンパク質でもあり、α1アンチトリプシンは毛細血管を通じて間質液に入ることができ、局所的な炎症では高濃度で存在し、急性炎症性疾患に対して一定の制限効果を持っています。

図1. Alpha-1 Antitrypsinのタンパク質構造。

機能

A1ATは52-KDAセリンプロテアーゼインヒビター（serpin）であり、医学において最も顕著なセリンプロテアーゼインヒビターと見なされています。「-1、アンチトリプシン」とプロテアーゼインヒビター（Pi）はしばしば同義語として使用されます。ほとんどのセリンは、酵素に共有結合して不活化します。これらの酵素は比較的低濃度で局所的に放出され、A1ATなどのタンパク質によって即座に除去されます。急性期反応では、活性化された好中球とそのエラスチン酵素（結合組織のフィブロエラスチンを破壊する）によって引き起こされる損傷を「制限」するために、さらなる上昇が必要です。エラスチン活性を制限して組織の劣化を抑えることに加えて、A1PIはリンパ球を胸腺を通じて組織（未熟なT細胞を含む）に移動させることもでき、胸腺内の未熟なT細胞は免疫能力を持つT細胞に成熟し、組織に放出されて免疫応答を改善します。すべてのセリンプロテアーゼインヒビターと同様に、A1ATは典型的な層状および螺旋状の二次構造を持っています。これらの領域の変異は、肝臓内での非機能性タンパク質の凝集と蓄積を引き起こす可能性があります。

疾患における役割

このタンパク質に関連する疾患には、アルファ-1アンチトリプシン欠乏症が含まれ、これは常染色体優性遺伝病であり、アルファ-1アンチトリプシン欠乏症は慢性的な組織抑制を引き起こす可能性があります。特に、これにより肺組織の変性が引き起こされ、最終的には肺気腫の特徴的な症状に至ります。[11] 喫煙がα1-アンチトリプシンメチオニン358（382前処理型、24アミノ酸シグナルペプチドを含む）の酸化を引き起こす可能性があるという証拠があります。これはエラスターゼと結合するための重要な残基です。これは、喫煙（または受動喫煙）が肺気腫を引き起こす主なメカニズムの1つと考えられています。A1ATは肝臓で発現しているため、このタンパク質をコードする遺伝子の特定の変異は折りたたみエラーや分泌障害を引き起こし、肝硬変につながる可能性があります。

応用

アルファ-1アンチトリプシン濃縮物は、血液ドナーの血漿から調製されます。米国食品医薬品局（FDA）は、人間の血漿から得られた4つのアルファ-1アンチトリプシン製品の使用を承認しています：プロラスチン、ゼマイラ、グラシア、アララスト。これらの静脈内でのA1AT治療は、年間1人あたり最大100,000ドルかかる場合があります。60 mg/kgの用量で週に1回静脈内投与されます。より高用量の薬剤を使用して週次使用を中断することもできますが、休暇などの場合、追加の利益は提供されません。2015年8月、欧州連合は医療用にアルファ1-プロテアーゼインヒビター（レスプレーザ）を承認しました。これは、重度のアルファ1-プロテアーゼインヒビター欠乏症（例：遺伝子型PiZZ、PiZ（無効）、Pi（無効、無効）、PiSZ）を持つ成人の肺気腫の進行を遅らせるための維持治療として示されています。人々は最良の薬物および非薬物治療を受け、進行性肺疾患の証拠を示すべきであり、これらの患者は経験豊富な医療スタッフによって評価されるべきです。

参考文献

1. Lapidot T.; et al. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematol. 2012,30 (9): 973–981.