α-ヘモリシン

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溶血素（ヘモリシン）は、細胞膜を破壊することにより赤血球溶解を引き起こす脂質およびタンパク質である。一部の微生物由来溶血素の赤血球に対する溶解活性は栄養獲得において重要である可能性がある一方、病原体が産生する多くの溶血素は、感染時に赤血球へ顕著な障害を与えない場合もある。しかし、溶血素は一般にin vitroでは赤血球を溶解し得る。

図1．α-ヘモリシンのタンパク質構造。

概要

血清学および細菌学の観点では、溶血素は赤血球膜を損傷しヘモグロビンを遊出させる、すなわち溶血反応を惹起し得る生物学的因子を指す。補体結合能の強い抗体、溶血性レンサ球菌のストレプトリジンO（SLO）、ならびにその他の細菌が分泌する溶血作用を有する毒素はいずれもこの範疇に含まれる。α-ヘモリシンは黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）が分泌する外毒素であり、主要な病原因子の一つで、良好な免疫原性を有する。α-ヘモリシンは多くの哺乳類赤血球に対して溶血作用を示す。その機序は、毒素分子が赤血球膜の疎水性領域に挿入して微小孔（マイクロポア）を形成し、細胞膜の完全性を破綻させて細胞溶解を引き起こすというものである。α-ヘモリシンの35位ヒスチジンをアラニンに置換した変異体では溶血活性が消失し毒性を示さない一方、免疫原性は保持されるため、動物免疫に直接使用できる。これは黄色ブドウ球菌に対するサブユニットワクチンの重要な候補タンパク質の一つである。

機能

α-ヘモリシンはヒトおよび動物の赤血球ならびに血小板を障害し、さらに小血管平滑筋の収縮・攣縮を促進して、毛細血管血流の閉塞および虚血性壊死を惹起し得る。α-ヘモリシンの細胞特異性および種特異性は、主としてコレステロールおよびスフィンゴミエリン、ならびにメタロプロテアーゼADAM10、カベオリン1（caveolin-1）への依存性を介して溶血作用を発揮する点に反映される。研究により、ウサギ赤血球中のコレステロールおよびスフィンゴミエリンを分解すると、α-ヘモリシンのウサギ赤血球に対する親和性が低下することが示されており、α-ヘモリシンがウサギ赤血球上のコレステロールおよびスフィンゴミエリンに結合して溶血を発現することを示唆する。しかし実際には、ウサギ赤血球膜に含まれるコレステロールおよびスフィンゴミエリンは少量である。

溶血素によるアポトーシス

黄色ブドウ球菌が分泌するα-ヘモリシン、β-ヘモリシン、γ-ヘモリシンはNLRP3を活性化し、さらにカスパーゼ-1（caspase-1）を活性化する。活性化されたカスパーゼ-1はプロテアーゼとして作用し、細胞腫脹および壊死を引き起こし得る。δ-ヘモリシンに同様の作用があるかどうかは報告されていない。研究では、α-ヘモリシンがTNF-αの分泌を誘導し、カスパーゼ-8（caspase-8）およびカスパーゼ-3（caspase-3）を活性化することで細胞アポトーシスを誘導し得ることも示されている。しかし、抗TNF-α抗体の添加やカスパーゼ-3／カスパーゼ-8阻害剤による阻害下ではアポトーシスが完遂されないことから、他のアポトーシス経路の関与が示唆される。黄色ブドウ球菌のα-ヘモリシンは腫瘍細胞を能動的に殺傷し得るだけでなく、膜小胞（メンブレンベシクル）を分泌して細胞アポトーシスを促進することもある。

溶血素によるアポトーシスに関する研究

黄色ブドウ球菌が分泌するα-ヘモリシン、β-ヘモリシン、γ-ヘモリシンはNLRP3を活性化し、さらにカスパーゼ-1（caspase-1）を活性化する。活性化されたカスパーゼ-1はプロテアーゼとして作用し、細胞腫脹および壊死を引き起こし得る。δ-ヘモリシンに同様の作用があるかどうかは報告されていない。研究では、α-ヘモリシンがTNF-αの分泌を誘導し、カスパーゼ-8（caspase-8）およびカスパーゼ-3（caspase-3）を活性化することで細胞アポトーシスを誘導し得ることも示されている。しかし、抗TNF-α抗体の添加やカスパーゼ-3／カスパーゼ-8阻害剤による阻害下ではアポトーシスが完遂されないことから、他のアポトーシス経路の関与が示唆される。黄色ブドウ球菌のα-ヘモリシンは腫瘍細胞を能動的に殺傷し得るだけでなく、膜小胞（メンブレンベシクル）を分泌して細胞アポトーシスを促進することもある。