ジアミンオキシダーゼ（DAO）、別名ヒスタミナーゼは、生体アミン、特にヒスタミンの代謝に関与する重要な酵素です。DAOは、特に消化管においてヒスタミンの恒常性維持に不可欠な役割を果たします。近年、DAOはアレルギー反応、食物不耐症、炎症性疾患との関連から大きな注目を集めています。大手酵素サプライヤーであるCreative Enzymesは、Pisum sativumおよび豚腎由来のDAOを提供しています。本記事では、ヒスタミン代謝におけるDAOの機能、調節、臨床的意義について詳しく解説します。

ジアミンオキシダーゼの生化学

ジアミンオキシダーゼ（DAO）、またはヒスタミナーゼは、銅依存性の酵素であり、アミンオキシダーゼファミリーに属します。主にジアミン、特にヒスタミンの酸化的脱アミノ化に重要な役割を果たし、ヒスタミンはその主要な生理的基質の一つです。この酵素反応により、イミダゾールアセトアルデヒド、アンモニア（NH₃）、過酸化水素（H₂O₂）が以下の反応式で生成されます。

R-CH₂-NH₂ + H₂O + O₂ → R-CHO + NH₃ + H₂O₂

この生化学的変換は、特に消化管など外因性ヒスタミンに曝露される組織において、重要な解毒機構として機能します。DAOは、ヒスタミンが全身循環に吸収される前にその不活性化を促進し、ヒスタミンによる有害作用を防ぎます。

DAOは主に小腸、腎臓、胎盤で発現しており、特に腸管上皮細胞が主要な合成部位です。注目すべきは、DAOが細胞外区画で活性を発揮する点であり、これはヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼ（HNMT）とは異なります。HNMTは細胞内酵素で、メチル化によりヒスタミンを不活性化します。HNMTはS-アデノシルメチオニン（SAM）をメチル供与体としてヒスタミンのメチル化を触媒し、生成物であるN-メチルヒスタミンはモノアミンオキシダーゼ（MAO）によってN-メチルイミダゾールアセトアルデヒドに代謝され、さらにN-メチルイミダゾール酢酸へと変換されます。HNMTは主に肝臓で発現し、脳における主要なヒスタミン分解経路です。この経路はSAMの利用可能性やポリアミン、葉酸、メチオニン再生の合成とも関連しています。

図1. ヒトにおけるヒスタミン代謝。DAO：ジアミンオキシダーゼ、HNMT：ヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼ、ALDH：アルデヒドデヒドロゲナーゼ、MAO：モノアミンオキシダーゼ。（Comas-Basté et al., 2021）

ヒスタミン調節におけるDAOの役割

ヒスタミンは多機能な生体アミンであり、胃酸分泌の調節、免疫応答の調整、神経伝達など様々な生理機能に関与しています。しかし、内因性産生の増加や外因性摂取によるヒスタミンの過剰蓄積は、紅潮、頭痛、消化器症状、低血圧、アレルギー様症状など多様な病的症状を引き起こす可能性があります。

図2. ヒスタミンは多様な生理機能に関与しています。（Moya-García et al., 2021）

DAOは、熟成チーズ、発酵食品、特定の魚、アルコール飲料などヒスタミンを多く含む食品に由来する食事性ヒスタミンの分解に重要な役割を果たします。DAOは腸管腔内でヒスタミンを代謝することで生化学的バリアとして機能し、ヒスタミンの吸収を制限し、血漿中濃度を生理的に安全な範囲に維持します。この保護機能は、ヒスタミン恒常性維持における酵素の重要性を強調しています。

ヒスタミン不耐症

ヒスタミン不耐症は、主にジアミンオキシダーゼ活性の低下によるヒスタミンの蓄積と分解のバランス不全を特徴とする状態です。この不均衡により体内でヒスタミンが蓄積し、IgE媒介アレルギー反応に類似した症状が現れますが、アレルゲン特異的な免疫応答は伴いません。ヒスタミン不耐症の症状は多岐にわたり、消化管、皮膚、呼吸器系、神経系など複数の臓器に影響を及ぼします。

ヒスタミン不耐症の症状

ヒスタミン不耐症は人によって異なる多様な症状を引き起こす可能性があります。主な症状は以下の通りです。

• 消化器症状：膨満感、腹痛、ガス、下痢、便秘、吐き気、嘔吐
• 皮膚症状：かゆみ、紅潮、じんましん、湿疹、酒さ
• 呼吸器症状：鼻づまり、くしゃみ、鼻水、呼吸困難
• 循環器症状：動悸、不整脈、低血圧、めまい
• 神経症状：頭痛、片頭痛、不安、易刺激性、気分の変動
• その他の症状：月経不順、過多月経、睡眠障害

DAO欠乏の原因

DAO欠乏は先天性または後天性であり、ヒスタミン不耐症の主な要因です。DAO欠乏の主な原因は以下の通りです。

• 遺伝的要因：特定の遺伝子変異によりDAO酵素の産生が低下することがあります。
• 薬剤：NSAIDs（例：アスピリン、イブプロフェン）、抗生物質、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬など様々な薬剤がDAO活性を阻害します。
• 栄養素欠乏：ビタミンB6、ビタミンC、亜鉛、銅など必須栄養素の不足はDAO機能を低下させます。
• アルコール摂取：アルコールはDAOを阻害し、ヒスタミン濃度を上昇させます。
• 消化器疾患：クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、小腸内細菌異常増殖（SIBO）などは腸粘膜を損傷しDAO産生を低下させます。
• ホルモン変動：特に月経周期中のエストロゲンやプロゲステロンの変動がDAO活性に影響します。

図3. HITの原因。赤いHのしずくはヒスタミンを表します。HITの病因は主にDAOまたはHNMTの遺伝的多型、DAOまたはHNMT欠乏に関連する疾患、腸内細菌異常、DAO活性を阻害する薬剤、ヒスタミンを多く含む食品、DAOを阻害する食品、ヒスタミン放出を促進する食品に関連しています。（Zhao et al., 2022）

ヒスタミン不耐症の管理

臨床現場では、食事管理がヒスタミン不耐症治療の主な介入法です。通常、ヒスタミン含有量の多い食品の摂取を減らす低ヒスタミン食が推奨され、症状の緩和を図ります。ヒスタミン含有量の多い一般的な食品には、ワイン、ビール、アボカド、ナッツ、牛乳、大豆、きのこ、チョコレート、甲殻類、卵、脂の多い魚、いちご、パイナップルなどがあります。DAOサプリメントの摂取が食事性ヒスタミンの分解を助ける場合もあります。

このような場合、豚由来または植物由来の経口タブレットとしてのDAOサプリメントは、食事性ヒスタミンの分解を促進し、症状の軽減に有望とされています。ただし、サプリメントの有効性は個人差があり、標準化された治療プロトコルの確立に向けて臨床試験が進行中です。

診断と検査

ヒスタミン不耐症の診断は、その症状が非特異的であるため困難な場合があります。しかし、詳細な病歴聴取と症状評価は、潜在的な誘因の特定と管理に不可欠です。血清DAOレベルはDAO活性の指標となる場合がありますが、ヒスタミン不耐症の診断には必ずしも信頼できません。そのため、低ヒスタミン食を試し、症状の改善を観察する方法がよく推奨されます。

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まとめると、ジアミンオキシダーゼはヒスタミン代謝の主要な調節因子であり、特に消化管において重要です。ヒスタミンを効率的に分解する能力は、ヒスタミン関連疾患の予防に不可欠な要素です。DAO活性に影響を与える要因やその臨床的意義を理解することで、ヒスタミン不耐症などの状態のより正確な診断と管理が可能となります。

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