タウタンパク質

微小管系は神経細胞骨格の構成要素であり、多様な細胞機能に関与し得る。微小管はチューブリンおよび微小管関連タンパク質（MAP）から構成され、タウタンパク質はMAPの中で最も豊富に存在する。正常脳におけるタウタンパク質の細胞機能は、チューブリンに結合してその重合を促進し微小管を形成すること、形成された微小管に結合して微小管の安定性を維持しチューブリン分子の解離を低減すること、ならびに微小管の束化を誘導することである。タウタンパク質遺伝子は第17染色体長腕に位置する。健常者では、タウタンパク質mRNAの編集様式の違いにより6種類のアイソフォームが発現し得る。タウタンパク質はリン酸化タンパク質であり、正常成熟脳のタウタンパク質分子には2～3個のリン酸基が含まれる。アルツハイマー病（AD）患者脳内のタウタンパク質は異常な過剰リン酸化（ハイパーリン酸化）を呈し、各タウ分子は5～9個のリン酸基を含み、正常な生物学的機能を喪失する。

タウタンパク質の異常リン酸化

AD患者脳内のタウタンパク質総量は健常者より高く、正常タウは減少し、異常ハイパーリン酸化タウが著明に増加する。AD患者脳内でタウタンパク質が異常に過剰リン酸化されると、チューブリンへの結合能は正常タウの1/10に低下する。また、微小管集合体形成を促進する生物学的機能および微小管安定性を維持する役割も失われる。PHF-タウは、正常タウおよび他の高分子微小管関連タンパク質に対する結合をめぐってチューブリンと競合し、これらのタンパク質を微小管から奪取することで微小管の脱重合を引き起こし、正常な微小管系を破綻させる。さらに、異常リン酸化タウタンパク質は自己凝集し、PHF／NFT構造を形成する。AD患者脳の障害ニューロンでは微小管構造が広範に破壊され、正常な軸索輸送が障害されることでシナプス機能の喪失および神経細胞機能障害を来し、脳の神経変性が進行する。AD患者脳内では、細胞質可溶性の正常タウ（C-Tau）、水溶性の異常リン酸化タウ（AD p-Tau）、ならびにユビキチン修飾を受けた異常修飾タウ（PHF-タウ）の3種類が認められた。

タウ・チューブリンキナーゼ（TTBK）

タウ・チューブリンキナーゼは、TTBK遺伝子によりコードされるヒト体内のタンパク質である。本遺伝子はセリン／スレオニンキナーゼをコードし、タウおよびチューブリンをリン酸化すると推定されている。本遺伝子の変異は脊髄小脳失調症11型（SCA11）を引き起こす。SCA11は、進行性の運動失調と小脳および脳幹の萎縮を特徴とする神経変性疾患である。タウ・チューブリンキナーゼ（TTBK）はカゼインキナーゼ・スーパーファミリーに属し、チューブリン結合タンパク質タウおよびチューブリンをリン酸化する。TTBKにはTTBK1およびTTBK2の2つのアイソフォームがあり、触媒ドメインは高い相同性を有する一方、非触媒ドメインは顕著に異なる。TTBK1は中枢神経系に特異的に発現し、タウのリン酸化および凝集に関与する。TTBK2は多様な組織に広く発現し、SCA11関連遺伝子と関連付けられている。TTBK1はタウタンパク質、特にSer422を直接リン酸化し、独自の機序でサイクリン依存性キナーゼ5を活性化する。中国およびスペインの2集団において、AD脳内のTTBK1タンパク質発現は有意に増加しており、TTBK1遺伝子の遺伝的変異はアルツハイマー病の発症遅延と関連する。ヒトTTBK1の全長55塩基のゲノム配列を保持するTTBK1トランスジェニックマウスをタウ変異マウスと交配すると、タウ蓄積、神経炎症、および神経変性の進行が認められた。

タウ・チューブリンキナーゼ（TTBK）ファミリー

TTBKシリーズはTTBK1およびTTBK2から構成される。これら2つのキナーゼはカゼインキナーゼ1（CK1）群に属し、同群にはCK1（α1、α2、γ1、γ2、γ3、δ、ε）、TTBK（1および2）、ならびにワクシニア関連キナーゼ（VRK）1～3が含まれる。CK1δは培養細胞においてタウをリン酸化し、AD脳で発現上昇する。TTBK1とCK1δのキナーゼドメインのアラインメントでは、同一性38%、類似性52%を示す。したがって、TTBK1はCK1に最も近縁であるが、CK1ファミリーのメンバーではない。TTBK1の触媒ドメインは、脊椎動物、C. elegans、およびD. melanogasterで保存されている。TTBK1の14–577領域とTTBK2の1–589領域では、アミノ酸配列の同一性は60%、類似性は71%である。両者のキナーゼドメイン（TTBK1 35–294およびTTBK2 21–280）は高度に相同であり（同一性88%、類似性96%）、小さなドメインを除く残りの配列には相同性が認められない（TTBK1 1053–1117およびTTBK2 942–1006では同一性43%、類似性58%）。ゼブラフィッシュからヒトに至る脊椎動物において、TTBK1およびTTBK2の保存性には顕著な差異がある。しかし、C. elegans（TTBK）、Clostridium cephalosporin（TTBK1）、およびD. melanogaster（ASATOR）におけるTTBKホモログは、TTBK1またはTTBK2の触媒ドメインのみを保持している。TTBK1およびTTBK2の触媒ドメインが高度に相同であることから、無脊椎動物から脊椎動物への進化過程において、TTBK1およびTTBK2遺伝子が共通のより短いTTBK遺伝子から分岐したことが示唆される。

参考文献

1. Seiko Ikezu; et al. Tau-tubulin kinase. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.