タウタンパク質

微小管システムは、さまざまな細胞機能に関与することができる神経細胞骨格の構成要素です。微小管はチューブリンおよび微小管関連タンパク質から構成されており、タウタンパク質は微小管関連タンパク質の中で最も多く含まれています。正常な脳におけるタウタンパク質の細胞機能は、チューブリンと結合してその重合を促進し微小管を形成すること、形成された微小管と結合して微小管の安定性を維持し、チューブリン分子の解離を減少させ、微小管の束化を誘導することです。タウタンパク質遺伝子は第17染色体の長腕に位置しています。正常な人では、タウタンパク質mRNAの編集方法の違いにより6つのアイソフォームが発現されます。タウタンパク質はリン酸を含むタンパク質であり、正常な成熟脳のタウタンパク質分子には2～3個のリン酸基が含まれています。アルツハイマー病（Alzheimer's disease）患者の脳内のタウタンパク質は異常に過剰リン酸化されています。タウタンパク質1分子あたり5～9個のリン酸基を含み、正常な生物学的機能を失います。

タウタンパク質の異常リン酸化

AD患者の脳内のタウタンパク質の総量は正常者よりも高く、正常なタウタンパク質は減少し、異常に過剰リン酸化されたタウタンパク質が著しく増加します。AD患者の脳内でタウタンパク質が異常に過剰リン酸化された後、チューブリンへの結合力は正常なタウタンパク質の1/10しかありません。また、微小管集合体の形成を促進する生物学的機能や微小管の安定性を維持する役割も失われます。PHF-タウは、チューブリンと正常なタウタンパク質および他の高分子微小管関連タンパク質との結合を競合し、これらのタンパク質を微小管から奪うことで微小管の脱重合を引き起こし、正常な微小管システムを破壊し、異常リン酸化タウタンパク質が自らPHF/NFT構造を形成して凝集します。AD患者の脳内の影響を受けたニューロンの微小管構造は広範囲に破壊され、正常な軸索輸送が障害され、シナプス神経機能の喪失や損傷、脳の神経変性が生じます。AD患者の脳内では、細胞質の正常なタウタンパク質（C-Tau）、水溶性の異常リン酸化タウタンパク質（AD p-Tau）、および異常修飾タウタンパク質（PHF-Tau、ユビキチン修飾型）の3種類のタウタンパク質が発見されています。

タウチューブリンキナーゼ（TTBK）

タウチューブリンキナーゼは、TTBK遺伝子によってコードされるヒト体内のタンパク質です。この遺伝子はセリン-スレオニンキナーゼをコードしており、タウおよびチューブリンをリン酸化すると推測されています。この遺伝子の変異は、11型脊髄小脳失調症（SCA11）を引き起こします。これは、小脳および脳幹の進行性運動失調と萎縮を特徴とする神経変性疾患です。タウ-チューブリンキナーゼ（TTBK）はカゼインキナーゼスーパーファミリーに属し、チューブリン関連タンパク質タウおよびチューブリンをリン酸化します。TTBKにはTTBK1とTTBK2の2つのアイソフォームがあり、これらは高い相同性を持つ触媒ドメインを含みますが、非触媒ドメインは大きく異なります。TTBK1は中枢神経系に特異的に発現し、タウのリン酸化および凝集に関与します。TTBK2はさまざまな組織で広く発現し、11型脊髄小脳失調症遺伝子と関連しています。TTBK1はタウタンパク質、特にSer422を直接リン酸化し、独自のメカニズムでサイクリン依存性キナーゼ5を活性化します。中国およびスペインの2つの集団において、アルツハイマー病（AD）患者の脳内でTTBK1タンパク質の発現が著しく増加しており、TTBK1遺伝子の遺伝的変異はアルツハイマー病の発症遅延と関連しています。ヒトTTBK1の完全な55塩基ゲノム配列を持つTTBK1トランスジェニックマウスとタウ変異マウスを交配させると、タウの蓄積、神経炎症、神経変性の進行が認められました。

タウ-チューブリンキナーゼファミリー

TTBKシリーズはTTBK1とTTBK2から構成されています。これら2つのキナーゼはカゼインキナーゼ1（CK1）グループに属し、CK1（α1、α2、γ1、γ2、γ3、δ、ε）、TTBK（1および2）、およびワクシニア関連キナーゼ（VRK）1-3を含みます。CK1δは培養細胞でタウをリン酸化し、AD脳で発現が上昇しています。TTBK1とCK1δキナーゼドメインのアラインメントでは38%の一致率と52%の類似性が示されており、TTBK1はCK1の最も近い親戚ですが、CK1ファミリーのメンバーではありません。TTBK1の触媒ドメインは脊椎動物、C. elegans、D. melanogasterで保存されています。TTBK1 14-577およびTTBK2 1-589領域では、TTBK1とTTBK2のアミノ酸配列は60%の一致率と71%の類似性を持ちます。キナーゼドメイン（TTBK1 35–294およびTTBK2 21–280）は非常に高い相同性を持ちます（88%の一致率、96%の類似性）。小さなドメインを除き、残りの配列には相同性がありません（TTBK1 1053–1117およびTTBK2 942–1006は43%の相同性と58%の類似性）。ゼブラフィッシュからヒトの脊椎動物において、TTBK1とTTBK2の保存性は大きく異なります。しかし、C. elegans（TTBK）、Clostridium cephalosporin（TTBK1）、D. melanogaster（ASATOR）のTTBKホモログは、TTBK1またはTTBK2の触媒ドメインのみを保持しています。TTBK1とTTBK2の触媒ドメインが非常に高い相同性を持つことから、TTBK1およびTTBK2遺伝子は、無脊椎動物から脊椎動物への進化の過程で、一般的な短いTTBK遺伝子とは異なることが示唆されます。

参考文献

1. 池津 清子; 他. タウ-チューブリンキナーゼ. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.