PEKキナーゼは、真核生物翻訳開始因子2α（eIF2α）キナーゼとしても知られ、翻訳開始因子2（eIF2）をリン酸化することにより多様なストレスに応答し、翻訳を抑制するとともにストレス応答性遺伝子を活性化し、またはアポトーシスを誘導する。栄養ストレス下では、脊椎動物特異的なPKRサブファミリーはウイルス由来二本鎖RNAにより活性化され、PEKは小胞体（ER）における未折り畳みタンパク質により活性化され、HRIはヘムにより活性化され、GCN2は非アミノアシル化tRNAにより活性化される。

図1．eIF2（薄緑）を含む真核生物における翻訳開始過程。

真核生物翻訳開始因子の概要

真核生物におけるタンパク質翻訳開始は、細胞活動として複雑なプロセスであり、一連のタンパク質の関与を必要とする。これらのタンパク質は真核生物翻訳開始因子（eukaryotic initiation factor：eIF）と呼ばれる。少なくとも12種類の開始因子が見出されている。真核生物翻訳開始因子（真核生物翻訳開始因子とも呼称される）とは、真核生物の翻訳開始過程に関与するタンパク質群を指す。原核生物の開始因子が3種類（IF1、IF2、IF3）のみであるのに対し、真核生物の開始因子は数が多く、機構も複雑である。これまでに12種類の真核生物翻訳開始因子が同定されている。これらの真核生物翻訳開始因子同士、ならびにリボソーム、mRNA、開始tRNAとの相互作用を介して、真核生物の翻訳開始が完結する。したがって、原核生物と比較して、真核生物の翻訳開始はRNA-RNA相互作用よりも、タンパク質-タンパク質相互作用およびタンパク質-RNA相互作用への依存度が高い。さらに、多くの真核生物翻訳開始因子は翻訳開始以外の機能も有する。例えば、eIF3は細胞増殖および細胞周期の制御に関与する。複数の真核生物翻訳開始因子は疾患とも関連する。例えば、eIF2Bの異なる2つのサブユニットをコードする遺伝子の変異は、「消失性白質（vanishing white matter）」と呼ばれる重篤な遺伝性神経変性疾患を引き起こし得る。また、eIF3のeサブユニットはがんと密接に関連している。

相互作用

真核生物翻訳開始因子とリボソームの間には多数の相互作用が存在し、相互作用ネットワークを形成している。その中でeIF3は当該ネットワークを媒介する中心的要素であり、その1つ以上のサブユニットがeIF1、eIF1A、eIF2、eIF4B、eIF4G、eIF5、およびリボソーム40Sサブユニットと相互作用し得る。これらの相互作用は安定的で、翻訳開始過程に関与する安定複合体を形成する場合がある一方、多数の動的相互作用として存在し、翻訳開始が制御可能な条件下で進行することを可能にする場合もある。

安定的相互作用

多くの研究により、酵母においてeIF1、eIF3、eIF2・GTP・Met-tRNAi、およびeIF5が結合して安定な多因子複合体（multi-factor complex：MFC）を形成し得ること、ならびにMFCの完全性が翻訳開始、とりわけAUGコドンの選択に重要であることが示されている。MFCはeIF5を中核として、eIF5のC末端ドメインがeIF1、eIF2のβサブユニット、およびeIF3のcサブユニットと相互作用することにより形成される。

動的相互作用

真核生物翻訳開始因子間の相互作用の多くは動的であり、開始過程の特定の段階でのみ生じる可能性がある。以下の複数の実験的所見がこの見解を支持する。

(1) 一部の因子が40Sサブユニットから解離した後、別の因子が40Sサブユニットに結合し得る。

(2) 細胞内で複合体を形成する一部の因子の濃度が他の因子より高いことが見出されており、これは高濃度の因子の一部が複合体形成に関与する一方、他の一部は関与しないことを示唆する。

(3) 例によっては、2つの因子間の相互作用が第3の因子を排除し得ることが示されており、これらが開始過程の異なるタイミングでのみ機能し得ることを示唆する。例えば、eIF1とeIF5の相互作用とeIF4Gの相互作用は相互排他的であり、eIF2とeIF4GおよびeIF5の相互作用、ならびにeIF5とeIF2Bの相互作用はeIF2との相互作用と相互排他的である。

関連疾患

既知の真核生物翻訳開始因子のうち、eIF2Bはヒト遺伝性疾患との関連が最も強い。eIF2Bを構成する5つのサブユニット遺伝子における常染色体劣性遺伝の変異は白質異常を引き起こし、臨床的には重篤かつ持続性の一連の症状として発現し、「eIF2B関連疾患（eIF2B-related disorders）」と総称される。代表例として、白質疾患、すなわち消失性白質（VWM）および卵巣機能不全が挙げられる。本疾患は長期にわたり、加齢とともに進行し、発熱を伴う感染や軽微な頭部外傷を契機に増悪して死亡に至ることがある。重症例では乳児期に死亡し得るほか、成人期まで持続した場合には卵巣発育不全を来し、神経変性を伴う可能性がある。哺乳類では、eIF3のeサブユニット（eIF3e）はInt6遺伝子によりコードされており、同遺伝子はマウス乳腺腫瘍ウイルスゲノムの組込み部位である。ウイルスゲノムの挿入により切断型eIF3eが産生され得て、切断型eIF3eの発現は細胞の腫瘍化を引き起こし得る。したがって、eIF3e自体が直接的にがんを惹起するわけではないものの、がんの発生と密接に関連している。さらに、eIF2のαサブユニットにおけるリン酸化部位の変異は、PKR様小胞体キナーゼ（PERK）遺伝子欠失に類似した症状を引き起こし得る。PERK遺伝子変異はWolcott-Rallison症候群として遺伝し、骨成長遅延を伴う若年性重症糖尿病として発現する。しかしながら、当該リン酸化部位の変異については、ヒトにおける報告はない。

参考文献

1. Jackson RJ; et al. The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2010, 11 (2): 113-27.