PEKキナーゼは、真核生物翻訳開始因子2-アルファキナーゼ（eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase）とも呼ばれ、さまざまなストレスに応答して翻訳開始因子2（eIF2）をリン酸化し、翻訳を抑制してストレス応答遺伝子を活性化したり、アポトーシスを誘導したりします。栄養ストレス時には、脊椎動物特異的なPKRサブファミリーがウイルス性二本鎖RNAによって活性化され、PEKは折りたたまれていないERタンパク質によって活性化され、HRIはヘムによって活性化され、GCN2は非アミノアシル化tRNAによって活性化されます。

図1. eIF2（ライトグリーン）を含む真核生物における翻訳開始の過程。

真核生物開始因子についての紹介

真核生物のタンパク質翻訳開始は、細胞活動の複雑なプロセスです。この過程には一連のタンパク質が関与し、これらのタンパク質は真核生物開始因子（eIF）と呼ばれます。少なくとも12種類の異なる開始因子が発見されています。真核生物開始因子は、真核生物翻訳開始因子（eukaryotic translation initiation factor）とも呼ばれ、真核生物の翻訳開始過程に関与するタンパク質を指します。原核生物の開始因子（IF1、IF2、IF3）が3種類しかないのに対し、真核生物の開始因子は数が多く複雑です。12種類の真核生物開始因子が同定されています。これらの真核生物開始因子同士やリボソーム、mRNA、開始tRNAとの相互作用を通じて、真核生物の翻訳開始が完了します。したがって、原核生物と比較して、真核生物の翻訳開始過程はRNAとRNAの相互作用よりも、タンパク質とタンパク質、タンパク質とRNAの相互作用により依存しています。真核生物翻訳開始過程に関与するだけでなく、多くの真核生物開始因子は他の機能も持っています。例えば、eIF3は細胞成長や細胞周期の調節に関与しています。複数の真核生物開始因子は疾患とも関連しています。例えば、eIF2Bの2つの異なるサブユニットをコードする遺伝子の変異は、「消失性白質症（vanishing white matter）」と呼ばれる重篤な遺伝性神経変性疾患を引き起こすことがあります。また、eIF3のeサブユニットはがんと密接に関連しています。

相互作用

真核生物開始因子とリボソームの間には多数の相互作用があり、相互作用ネットワークを形成しています。その中で、eIF3はこの相互作用ネットワークを媒介する中心点であり、その1つまたは複数のサブユニットがeIF1、eIF1A、eIF2、eIF4B、eIF4G、eIF5、およびリボソーム40Sサブユニットと相互作用できます。これらの相互作用は安定的であり、安定した複合体を形成して翻訳開始過程に関与することができます。また、多くの動的な相互作用もあり、翻訳開始過程が制御可能な状況下で進行することを可能にします。

安定的な相互作用

多くの研究結果により、eIF1、eIF3、eIF2・GTP・Met-tRNAiおよびeIF5は酵母において結合し、安定した多因子複合体（MFC）を形成できることが示されています。MFCの完全性は翻訳開始、特にAUGコドンの選択に非常に重要です。MFCはeIF5をコアとし、eIF5のC末端ドメインとeIF1、eIF2のβサブユニット、eIF3のcサブユニットとの相互作用によって形成されます。

動的な相互作用

真核生物開始因子間の多くの相互作用は動的であり、開始過程の特定のタイミングでのみ発生する可能性があります。いくつかの実験現象がこの見解を支持しています。

(1) 一部の因子が40Sサブユニットから解離した後、他の因子が40Sサブユニットに結合できる。

(2) 細胞内で複合体を形成する一部の因子の濃度が他の因子よりも高いことが判明しており、これらの高濃度因子の一部が複合体形成に関与し、他の部分は関与していないことを示しています。

(3) いくつかの例では、2つの因子間の相互作用が3つ目の因子を排除することがあり、これらが開始過程の異なるタイミングでしか機能できないことを示唆しています。例えば、eIF1とeIF5およびeIF4Gの相互作用は相互排他的であり、eIF2とeIF4GおよびeIF5の相互作用、eIF5とeIF2Bの相互作用はeIF2と相互排他的です。

関連疾患

既知の真核生物開始因子の中で、eIF2Bはヒト遺伝性疾患と最も密接に関連しています。eIF2Bの5つのサブユニット遺伝子の常染色体劣性遺伝変異は白質異常を引き起こし、臨床的には一連の重篤な持続的症状として現れ、「eIF2B関連疾患」と呼ばれます。典型的な例は白質症、すなわち消失性白質症（VWM）および卵巣機能不全です。この疾患は長期にわたり、加齢とともに悪化し、発熱や軽度の脳外傷時に悪化して死に至ることもあります。最悪の場合、乳児期に死亡することもあり、持続した場合は成人の卵巣発育不全や神経変性を伴うこともあります。哺乳類では、eIF3のeサブユニット（eIF3e）はInt6遺伝子によってコードされており、これはマウス乳腺腫瘍ウイルスゲノムのインテグレーションサイトです。ウイルスゲノムの挿入により切断型eIF3eが産生され、この切断型eIF3eの発現は細胞のがん化を引き起こす可能性があります。したがって、eIF3e自体が直接がんを引き起こすわけではありませんが、がんの発生と密接に関連しています。さらに、eIF2のαサブユニットのリン酸化部位の変異は、PKR様小胞体キナーゼ（PERK）遺伝子の欠失と類似した症状を引き起こすことがあります。PERK遺伝子変異はWolcott-Rallison症候群という疾患を遺伝し、これは小児期の重度糖尿病と骨成長遅延を特徴とします。しかし、このリン酸化部位の変異がヒトで報告された例はありません。

参考文献

1. Jackson RJ; 他。真核生物の翻訳開始のメカニズムとその制御の原理。Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2010年、11巻（2）：113-27。