PEKキナーゼ、別名真核生物翻訳開始因子2-αキナーゼは、翻訳開始因子2（eIF2）をリン酸化することによってさまざまなストレスに応答し、翻訳を減少させ、ストレス応答遺伝子を活性化するか、アポトーシスを誘導します。栄養ストレスの間、脊椎動物特有のPKRサブファミリーはウイルスの二本鎖RNAによって活性化され、PEKは折りたたまれていないERタンパク質によって活性化され、HRIはヘムによって活性化され、GCN2は未充填tRNAによって活性化されます。

図1. 真核生物における翻訳開始のプロセス、eIF2は薄緑色で示されています。

真核生物開始因子についての紹介

真核生物のタンパク質翻訳開始は、細胞活動の複雑なプロセスです。これには一連のタンパク質が関与する必要があります。これらのタンパク質は真核生物開始因子（eIF）と呼ばれています。少なくとも12種類の異なる開始因子が発見されています。真核生物開始因子、または真核生物翻訳開始因子として知られるものは、真核生物翻訳開始のプロセスに関与するタンパク質を指します。3つの原核生物開始因子（IF1、IF2、IF3）と比較して、真核生物開始因子は数が多く、複雑です。特定された真核生物開始因子は12種類あります。これらの真核生物開始因子と異なる真核生物開始因子およびリボソーム、mRNA、開始tRNAとの相互作用を通じて、真核生物の翻訳開始が完了します。したがって、原核生物と比較して、真核生物の翻訳開始プロセスは、RNAとRNAの相互作用よりも、タンパク質とタンパク質、タンパク質とRNAの相互作用に依存しています。真核生物翻訳開始プロセスに参加するだけでなく、多くの真核生物開始因子には他の機能もあります。たとえば、eIF3は細胞の成長と細胞周期の調節に関与しています。複数の真核生物開始因子は病気とも関連しています。たとえば、eIF2Bの2つの異なるサブユニットをコードする遺伝子の変異は、「消失白質」と呼ばれる深刻な遺伝性神経変性疾患を引き起こす可能性があります。eIF3のeサブユニットは癌と密接に関連しています。

相互作用

真核生物開始因子とリボソームの間には多数の相互作用があり、相互作用ネットワークを形成しています。その中で、eIF3はこの相互作用ネットワークを仲介する中心点であり、そのサブユニットの1つ以上がeIF1、eIF1A、eIF2、eIF4B、eIF4G、eIF5、およびリボソームの40Sサブユニットと相互作用できます。これらの相互作用は安定している可能性があり、翻訳開始プロセスに参加するための安定した複合体を形成することができます。また、多くの動的相互作用が存在する可能性があり、翻訳開始プロセスが制御可能な状況下で発生します。

安定した相互作用

多くの研究結果は、eIF1、eIF3、eIF2・GTP・Met-tRNAiおよびeIF5が酵母内で結合して安定した多因子複合体（MFC）を形成できることを示しており、MFCの完全性は翻訳開始にとって重要であり、特にAUGコドンの選択において非常に重要です。MFCはeIF5をコアとして使用し、eIF5のC末端ドメインとeIF1、eIF2のβサブユニットおよびeIF3のcサブユニットとの相互作用によって形成されます。

動的相互作用

真核生物開始因子間の多くの相互作用は動的であり、開始プロセスの特定のポイントでのみ発生する可能性があります。この見解を支持するいくつかの実験現象があります：

(1) 一部の因子が40Sサブユニットから解離した後、他の因子が40Sサブユニットに結合できることがわかっています。

(2) 細胞内で複合体を形成するいくつかの因子の濃度が他の因子よりも高いことがわかっており、これらの高濃度因子の一部が複合体の形成に関与していることを示していますが、他の部分は関与していません。

(3) いくつかの例では、2つの因子間の相互作用が第3の因子を排除する可能性があり、初期プロセスの異なる時点でのみ機能できることを示唆しています。たとえば、eIF1とeIF5およびeIF4Gの相互作用は相互排他的であり、eIF2とeIF4GおよびeIF5の相互作用、eIF5とeIF2Bの相互作用はeIF2と相互排他的です。

関連疾患

知られている真核生物開始因子の中で、eIF2Bは人間の遺伝病と最も密接に関連しています。eIF2Bの5つのサブユニット遺伝子における常染色体劣性変異は白質異常を引き起こし、臨床的には一連の重度の持続的症状として現れ、「eIF2B関連障害」と呼ばれます。典型的な例は白質病、すなわち消失白質（VWM）および卵巣不全です。この障害は長期にわたり、年齢とともに悪化し、発熱や軽度の脳外傷に感染すると悪化し、死亡を引き起こす可能性があります。最悪の場合、幼児期に死亡を引き起こす可能性があり、持続すると成人の卵巣発達が失敗し、神経変性を伴う可能性があります。哺乳類では、eIF3のeサブユニット（eIF3e）はInt6遺伝子によってコードされており、これはマウスマンモグラウイルスゲノムの統合部位です。ウイルスゲノムの挿入は切断されたeIF3eの生成を引き起こし、切断されたeIF3eの発現は細胞の癌化を引き起こす可能性があります。したがって、eIF3eは直接癌を引き起こすわけではありませんが、癌の発生に密接に関連しています。さらに、eIF2のαサブユニットのリン酸化部位の変異は、PKR様小胞体キナーゼ（PERK）遺伝子の欠失に似た症状を引き起こす可能性があります。PERK遺伝子の変異は、骨成長の遅延を伴う若年性重度糖尿病として現れるウルコット・ラリソン症候群を遺伝する可能性があります。しかし、このリン酸化部位における変異が人間で報告されたことはありません。

参考文献

1. Jackson RJ; et al. The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2010, 11 (2): 113-27.