PEKファミリー（真核生物翻訳開始因子：eukaryotic initiation factors, eIFsとも称される）は、真核生物における翻訳開始段階に関与するタンパク質またはタンパク質複合体である。これらのタンパク質は、開始コドン周辺でリボソームのプレスタート複合体形成を安定化させ、転写後遺伝子発現制御における重要な制御入力として機能する。複数の開始因子は、小型40SリボソームサブユニットおよびMet-tRNAiMetと複合体を形成し、43Sプレスタート複合体（43S PIC）と呼ばれる。eIF4F複合体の他の因子（eIF4A、eIF4E、eIF4G）は、mRNAの5’キャップ構造へ43S PICをリクルートし、そこから43S粒子はmRNA上を5’→3’方向にスキャニングしてAUG開始コドンに到達する。Met-tRNAiMetによる開始コドン認識は、無機リン酸およびeIF1の解離を促進し、48Sプレスタート複合体（48S PIC）を形成する。その後、多数の60Sリボソームサブユニットがリクルートされ、80Sリボソームが形成される。真核生物の翻訳開始因子は原核生物よりも多様であり、これは真核生物翻訳の生物学的複雑性の高さを反映している。

eIF1およびeIF1A

eIF1およびeIF1Aはいずれも40Sリボソームサブユニット‐mRNA複合体に結合する。両者は協調してmRNA結合チャネルの「オープン」コンフォメーションを誘導し、これはスキャニング、tRNAのデリバリー、および開始コドン認識の開始に必須である。特に、40SサブユニットからのeIF1の解離は、開始コドン認識における鍵となるステップであると考えられている。eIF1およびeIF1Aは小型タンパク質（ヒトではそれぞれ13 kDaおよび16 kDa）であり、43S PICの構成要素である。eIF1はリボソームのP部位近傍に結合し、eIF1AはA部位近傍に結合するが、これはそれぞれ細菌の構造・機能的カウンターパートであるIF3およびIF1に類似している。

図1．eIF1のタンパク質構造。

eIF3

eIF3は、40Sリボソームサブユニット、複数の開始因子、ならびに細胞性およびウイルス性mRNAに独立して結合する。哺乳類ではeIF3は最大の開始因子であり、13のサブユニット（a～m）から構成される。分子量は約800 kDaで、5’キャップまたはIRESを有するmRNA上への40Sリボソームサブユニットのアセンブリを制御する。eIF3は、eIF4F複合体を介して、あるいは内部開始においてはIRESを介して、mRNA鎖を40Sリボソームサブユニットの出口部位近傍に配置し、機能的なプレイニシエーション複合体の形成を促進すると考えられる。多くのヒトがんでは、eIF3サブユニットの過剰発現（a、b、c、h、i、m）および低発現（e、f）が認められる。この調節異常を説明し得る機序の一つとして、eIF3が細胞増殖制御因子の特定のmRNA転写産物群に結合し、それらの翻訳を制御するという知見がある。さらにeIF3は、S6K1およびmTOR/Raptorを介した細胞内シグナル伝達を仲介し、翻訳制御に影響を及ぼす。

図2．eIF2のタンパク質構造。

eIF4F

eIF4F複合体は、eIF4A、eIF4E、eIF4Gの3サブユニットから構成される。各サブユニットには複数のヒトアイソフォームが存在し、さらに他のeIF4タンパク質としてeIF4BおよびeIF4Hがある。eIF4Gは175.5 kDaの足場（スキャフォールド）タンパク質であり、eIF3やポリ（A）結合タンパク質（PABP）などと相互作用してeIF4F複合体を形成する。eIF4EはmRNAの5’キャップ構造を認識して結合し、eIF4Gはポリ（A）テールに結合するPABPに結合することで、結合mRNAの環状化および活性化を促進し得る。eIF4A（DEADボックスRNAヘリカーゼ）は、mRNAの二次構造の解消に重要である。eIF4Bは2つのRNA結合ドメインを有し、一方はmRNAに非特異的に相互作用し、他方は小型リボソームサブユニットの18S領域に特異的に結合する。eIF4Bはアンカーとして機能するとともに、eIF4Aの主要な補助因子（コファクター）である。またS6Kの基質でもあり、リン酸化されるとプレスタート複合体の形成を促進する。脊椎動物では、eIF4Hが追加の開始因子として存在し、eIF4Bと同様の機能を担う。

図3．eIF4のタンパク質構造。

eIF5

eIF5はGTPase活性化タンパク質（GAP）であり、大型リボソームサブユニットが小型サブユニットに結合するのを補助する。eIF2によるGTP加水分解に必須であり、非典型アミノ酸であるヒプシン（hypusine）を含有する。eIF5AはEF-Pの真核生物ホモログで、伸長を補助し、終結にも関与する。eIF5Bは、完全なリボソームの組み立てに関与するGTPaseであり、細菌IF2の機能的な真核生物アナログである。

図4．eIF5のタンパク質構造。

疾患

既知の真核生物翻訳開始因子のうち、eIF2Bはヒト遺伝性疾患との関連が最も強い。eIF2Bを構成する5つのサブユニット遺伝子における常染色体劣性遺伝の変異は白質異常を引き起こし、臨床的には重篤で進行性の一連の症状として発現し、「eIF2B関連疾患」と総称される。代表例として、白質消失病（vanishing white matter：VWM）および卵巣機能不全が挙げられる。本疾患は慢性経過で加齢とともに増悪し、発熱を伴う感染や軽微な頭部外傷を契機に急速に悪化して致死的となり得る。最重症例では乳児期に死亡し得るほか、成人期まで持続した場合には卵巣発達不全を来し、神経変性を伴うことがある。

参考文献

1. Jackson RJ; et al. The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2010, 11 (2): 113-27.