PEKファミリー、または真核生物開始因子（eIFs）は、真核生物の翻訳の開始段階に関与するタンパク質またはタンパク質複合体です。これらのタンパク質は、開始コドンの周りにリボソーム前スタート複合体の形成を安定化させるのを助け、転写後の遺伝子調節に重要な入力となります。いくつかの開始因子は、小さな40SリボソームサブユニットとMet-tRNAiMetと複合体を形成し、これを43S前スタート複合体（43S PIC）と呼びます。eIF4F複合体の他の因子（eIF4A、E、G）は、mRNAの5'キャップ構造に43S PICをリクルートし、そこから43S粒子はmRNAに沿って5'から3'へスキャンしてAUG開始コドンに到達します。Met-tRNAiMetの開始コドンの認識は、ゲート付きリン酸とeIF1の放出を促進し、これにより48S前スタート複合体（48S PIC）が形成され、その後、大量の60Sリボソームサブユニットがリクルートされて80Sリボソームが形成されます。真核生物のプロモーターは、原核生物のプロモーターよりも多く、これは真核生物の翻訳の生物学的複雑さの大きさを反映しています。

eIF1とeIF1A

eIF1とeIF1Aは、40Sリボソームサブユニット-mRNA複合体に結合します。これらは一緒に、スキャン、tRNAの供給、およびコドン認識の開始に不可欠なmRNA結合チャネルの「オープン」構造を誘導します。特に、40SサブユニットからのeIF1の解離は、開始コドン認識の重要なステップであると考えられていました。eIF1とeIF1Aは小さなタンパク質（それぞれヒトで13 kDaと16 kDa）であり、43S PICの一部です。eIF1はリボソームPサイトの近くに結合し、eIF1AはAサイトの近くに結合しますが、これはそれぞれ構造的および機能的な細菌の対応物であるIF3およびIF1と類似しています。

図1. eIF1のタンパク質構造。

eIF3

eIF3は独立して40Sリボソームサブユニット、複数の開始因子、および細胞およびウイルスmRNAに結合します。哺乳類では、eIF3は13のサブユニット（a-m）から構成される最大の開始因子です。分子量は約800 kDaで、5'キャップまたはIRESを持つmRNA上の40Sリボソームサブユニットの組み立てを制御します。eIF3はeIF4F複合体を使用するか、内部開始中にIRESを使用して、mRNA鎖を40Sリボソームサブユニットの出口サイトの近くに配置し、機能的な前開始複合体の組み立てを促進します。多くのヒト癌では、eIF3サブユニットが過剰発現（サブユニットa、b、c、h、i、m）し、過少発現（サブユニットe、f）しています。この調節の乱れを説明する潜在的なメカニズムは、eIF3が特定の細胞増殖調節因子mRNA転写物に結合し、それらの翻訳を調節することが発見されたことに由来します。eIF3はまた、S6K1およびmTOR/Raptorを介して細胞シグナル伝達を仲介し、翻訳調節を行います。

図2. eIF2のタンパク質構造。

eIF4F

eIF4F複合体は、eIF4A、eIF4E、およびeIF4Gの3つのサブユニットで構成されています。各サブユニットには複数のヒトアイソフォームがあり、他のeIF4タンパク質（eIF4BおよびeIF4H）も存在します。eIF4Gは175.5 kDaのスキャフォールドタンパク質で、eIF3およびポリ（A）結合タンパク質（PABP）および他のタンパク質メンバーと相互作用します。eIF4EはmRNAの5'キャップ構造を認識して結合し、eIF4Gはポリ（A）テールに結合するPABPに結合します。これにより、結合したmRNAが環状化し、活性化される可能性があります。eIF4A（DEADボックスRNAヘリカーゼ）は、mRNAの二次構造を解決するために重要です。eIF4Bは2つのRNA結合ドメインを含み、一つはmRNAと非特異的に相互作用し、もう一つは小リボソームサブユニットの18S部分に特異的に結合します。これはeIF4Aのためのアンカーおよび重要な補因子として機能します。また、S6Kの基質でもあり、リン酸化されると前スタート複合体の形成を促進します。脊椎動物では、eIF4Hは追加の開始因子であり、eIF4Bと同様に機能します。

図3. eIF4のタンパク質構造。

eIF5

eIF5は、大きなリボソームサブユニットが小さなサブユニットに結合するのを助けるGTPase活性化タンパク質です。eIF2がGTPを加水分解するために必要であり、珍しいアミノ酸であるヒスプシンを含んでいます。eIF5AはEF-Pの真核生物ホモログです。これは伸長を助け、終結において役割を果たします。eIF5Bは、完全なリボソームの組み立てに関与するGTPaseです。これは細菌のIF2の機能的な真核生物アナログです。

図4. eIF5のタンパク質構造。

疾患

知られている真核生物開始因子の中で、eIF2Bはヒトの遺伝性疾患に最も密接に関連しています。eIF2Bの5つのサブユニット遺伝子における常染色体劣性変異は、白質異常を引き起こす可能性があり、これは「eIF2B関連障害」と呼ばれる一連の重度の持続的な症状として臨床的に現れます。典型的な例は、白質疾患、すなわち消失白質（VWM）および卵巣不全です。この障害は長期にわたり、年齢とともに悪化し、発熱や軽度の脳外傷に感染すると悪化し、死亡を引き起こす可能性があります。最悪の場合、乳児期に死亡を引き起こす可能性があり、持続すると成人の卵巣発達が失敗し、神経変性を伴う可能性があります。

参考文献

1. Jackson RJ; et al. The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2010, 11 (2): 113-27.