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他のPEKファミリーキナーゼ

PEKファミリーは、真核生物の翻訳開始因子（eIFs）とも呼ばれ、真核生物の翻訳の開始段階に関与するタンパク質またはタンパク質複合体です。これらのタンパク質は、開始コドン周辺でリボソーム前開始複合体の形成を安定化させ、転写後の遺伝子制御において重要な役割を果たします。いくつかの開始因子は、小さな40SリボソームサブユニットおよびMet-tRNAiMetと複合体を形成し、これを43S前開始複合体（43S PIC）と呼びます。eIF4F複合体の他の因子（eIF4A、E、G）は、43S PICをmRNAの5'キャップ構造にリクルートし、そこから43S粒子はmRNA上を5'→3'方向にスキャンしてAUG開始コドンに到達します。Met-tRNAiMetが開始コドンを認識すると、ゲート化されたリン酸およびeIF1の放出が促進され、48S前開始複合体（48S PIC）が形成され、その後、多数の60Sリボソームサブユニットがリクルートされて80Sリボソームが形成されます。真核生物のプロモーターは原核生物のプロモーターよりも多く、これは真核生物の翻訳の生物学的複雑性の高さを反映しています。

eIF1およびeIF1A

eIF1とeIF1Aはどちらも40Sリボソームサブユニット-mRNA複合体に結合します。両者は協調してmRNA結合チャネルの「オープン」構造を誘導し、これはスキャニング、tRNA供給、コドン認識開始に不可欠です。特に、eIF1が40Sサブユニットから解離することが開始コドン認識の重要なステップであると考えられています。eIF1とeIF1Aは小型のタンパク質（ヒトではそれぞれ13および16kDa）であり、43S PICの構成要素です。eIF1はリボソームP部位付近に結合し、eIF1AはA部位付近に結合しますが、その構造的・機能的な対応体である細菌のIF3およびIF1と類似した方法で結合します。

Other PEK family kinases図1. eIF1のタンパク質構造。

eIF3

eIF3は40Sリボソームサブユニット、複数の開始因子、細胞およびウイルスmRNAに独立して結合します。哺乳類では、eIF3は13個のサブユニット（a～m）からなる最大の開始因子で、分子量は約800kDaです。eIF3は5'キャップまたはIRESを持つmRNA上で40Sリボソームサブユニットの組み立てを制御します。eIF3はeIF4F複合体、または内部開始時にはIRESを利用して、mRNA鎖を40Sリボソームサブユニットの出口部位付近に配置し、機能的な前開始複合体の組み立てを促進します。多くのヒトがんでは、eIF3サブユニット（a、b、c、h、i、m）が過剰発現し、（e、fサブユニット）は低発現します。この異常発現の一因として、eIF3が特定の細胞増殖調節因子mRNA転写物に結合し、その翻訳を制御することが挙げられます。eIF3はまた、S6K1およびmTOR/Raptorを介した細胞シグナル伝達を仲介し、翻訳制御に影響を与えます。

Other PEK family kinases図2. eIF2のタンパク質構造。

eIF4F

eIF4F複合体は、eIF4A、eIF4E、eIF4Gの3つのサブユニットから構成されます。各サブユニットには複数のヒトアイソフォームが存在し、他にもeIF4BおよびeIF4HなどのeIF4タンパク質があります。eIF4Gは175.5kDaの足場タンパク質で、eIF4F複合体、eIF3、ポリ（A）結合タンパク質（PABP）および他のタンパク質メンバーと相互作用します。eIF4EはmRNAの5'キャップ構造を認識して結合し、eIF4GはPABPに結合します。PABPはポリ（A）テールに結合し、これによりmRNAが環状化され活性化される可能性があります。eIF4A（DEADボックスRNAヘリカーゼ）はmRNAの二次構造を解消するのに重要です。eIF4Bは2つのRNA結合ドメインを持ち、1つは非特異的にmRNAと相互作用し、もう1つは小リボソームサブユニットの18S部分に特異的に結合します。eIF4BはeIF4Aのアンカーおよび主要な補因子として機能します。また、S6Kの基質でもあり、リン酸化されると前開始複合体の形成を促進します。脊椎動物では、eIF4Hは追加の開始因子であり、eIF4Bと同様の機能を持ちます。

Other PEK family kinases図3. eIF4のタンパク質構造。

eIF5

eIF5はGTPアーゼ活性化タンパク質であり、大リボソームサブユニットが小サブユニットに結合するのを助けます。eIF2によるGTP加水分解に必要であり、珍しいアミノ酸ヒスプシンを含みます。eIF5AはEF-Pの真核生物ホモログです。伸長を助け、終結にも関与します。eIF5Bは完全なリボソームの組み立てに関与するGTPアーゼです。これは細菌のIF2の機能的な真核生物アナログです。

Other PEK family kinases図4. eIF5のタンパク質構造。

疾患

既知の真核生物翻訳開始因子の中で、eIF2Bはヒト遺伝性疾患と最も密接に関連しています。eIF2Bの5つのサブユニット遺伝子における常染色体劣性遺伝変異は白質異常を引き起こし、臨床的には「eIF2B関連疾患」と呼ばれる一連の重篤な持続症状として現れます。典型例は白質疾患、すなわち消失性白質症（VWM）および卵巣機能不全です。この疾患は長期にわたり持続し、加齢とともに悪化し、発熱や軽度の脳外傷時に悪化して死に至ることもあります。最悪の場合、乳児期に死亡することもあり、持続した場合は成人の卵巣発育不全や神経変性を伴うことがあります。

参考文献

  1. Jackson RJ; 他．真核生物の翻訳開始のメカニズムとその制御の原理．Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2010年, 11 (2): 113-27.