GCN2（一般的に制御不能な2）は、未充電の転移RNA（tRNA）に結合することによってアミノ酸欠乏を検出するセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。  GCN2は、Saccharomyces cerevisiaeにおいて知られている唯一の真核生物イニシエーションファクター2αキナーゼ（eIF2α）であり、アミノ酸代謝の調節において重要な役割を果たします。アミノ酸欠乏条件下でセリン51のリン酸化によってeIF2αを不活性化し、一般的なタンパク質の合成を抑制します。同時に、選択されたmRNA（例えばGCN4）はコーディング配列の上流領域によって翻訳されます。GCN4のレベルが上昇すると、すべての20種類の主要なアミノ酸を合成するために必要な酵素をコードするアミノ酸生合成遺伝子の発現が刺激されます。

図1. セリン/スレオニンプロテインキナーゼGCN2。

調節

アミノ酸が豊富な細胞では、GCN2は577番目のセリンのリン酸化によって不活性のままであり、これはTORC1の活性に依存していると考えられています。ラパマイシンによるTORC1の不活性化はGCN2に影響を与え、少なくとも577番目のセリンの脱リン酸化に部分的に影響を与えます。GCN2の第2の刺激入力は、GCN1/GCN20複合体によって与えられます。GCN1/GCN20は、tRNAがリボソームに結合するための重要な因子であるeEF3と構造的に類似しています。GCN1/GCN20複合体は、GCN2のN末端に結合することによって物理的にGCN2と相互作用します。GCN1/GCN20は、tRNAをリボソームのAサイトからGCN2のHisRS様ドメインに転送することを促進すると考えられています。このタンパク質を調節する第3の方法は、酵母、線虫、哺乳類においてGCN2の阻害因子として機能する保存されたタンパク質IMPACTを介しています。

機能

GCN2は、アミノ酸欠乏後15分以内にeIF-2αの51番目のセリンをリン酸化することによって一般的な翻訳を抑制し、その後、キレートされたeIF-2αに対するグアニン交換因子eIF2Bの親和性を高め、翻訳開始の必要性を減少させます。eIF2、GTP、および開始Met-tRNAの配列。リン酸化されたαサブユニットを含むEIF2は、その唯一のGEFであるeIF2Bとの親和性が高まりますが、eIF2Bはリン酸化されていないeIF2としかGDPのためにGPHを交換できません。したがって、TC形成に必要なeIF2のサイクルはeIF-2αのリン酸化によって抑制され、最終的には全体的な翻訳速度の低下につながります。TCの可用性が減少する逆の効果は、翻訳調節を通じてGCN4の発現を誘導することです。GCN4 mRNAリーダーには4つの短いORFがあります。5' mRNAからの40Sリボソームサブユニットは、TCに結合するためにスキャンされ、最初の上流オープンリーディングフレーム（uORF）を翻訳しました。非飢餓条件下では、uORF 4に到達する前にサブユニットが再結合するのに十分な三元複合体があります。翻訳が再び開始され、uORF2、3、または4が翻訳され、その後40SサブユニットはGCN4 mRNAから分離されました。飢餓条件下では、TCの含量はさらに低くなります。一部の40SサブユニットはuORF 4に到達する前にTCを再結合できませんでしたが、最終的にはGCN4コーディング配列に到達する前にTCを再結合しました。したがって、アミノ酸飢餓によって引き起こされるGCN2の活性化は、TC形成の減少を引き起こし、GCN4翻訳の誘導につながります。GCN4は、一般的なアミノ酸制御（GAAC）と呼ばれるアミノ酸飢餓の主要な調節因子です。これは転写因子として機能し、アミノ酸合成に必要な複数の遺伝子を活性化します。最近、GCN2は脳の前嗅皮質（APC）においてeIF-2αをリン酸化することによって哺乳類の摂食行動も導きました。この機能を制御する分子メカニズムは不明ですが、ATF4と呼ばれる基本的なジッパー転写因子が候補として考えられています。

参考文献

1. Zaborske JM; et al. Genome-wide analysis of tRNA charging and activation of the eIF2 kinase Gcn2p. J Biol Chem. 2009, 284 (37): 25254-67.