GCN2（Generally Uncontrollable 2）は、非充電型トランスファーRNA（tRNA）に結合することでアミノ酸欠乏を検知するセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。GCN2はSaccharomyces cerevisiae（酵母）で知られている唯一の真核生物開始因子2αキナーゼ（eIF2α）であり、アミノ酸代謝の調節に重要な役割を果たします。GCN2はアミノ酸欠乏条件下でセリン51をリン酸化することによりeIF2αを不活性化し、一般的なタンパク質の合成を抑制します。同時に、コーディング配列の上流領域の影響で選択的なmRNA（例えばGCN4）が翻訳されます。GCN4レベルの上昇は、20種類すべての主要アミノ酸の合成に必要な酵素をコードするアミノ酸生合成遺伝子の発現を促進します。

図1. セリン/スレオニンプロテインキナーゼGCN2。

調節

アミノ酸が豊富な細胞では、GCN2は577番目のセリンのリン酸化によって不活性化されたままですが、これはTORC1活性に依存すると考えられています。ラパマイシンによるTORC1の不活性化はGCN2に影響を与え、少なくとも部分的にセリン577の脱リン酸化に影響します。GCN2の2番目の刺激入力はGCN1/GCN20複合体によって与えられます。GCN1/GCN20は、tRNAのリボソームへの結合に重要な因子であるeEF3と構造的な類似性を示します。GCN1/GCN20複合体は、そのN末端に結合することでGCN2と物理的に相互作用します。GCN1/GCN20は、リボソームAサイトからGCN2のHisRS様ドメインへのtRNAの移動を促進すると考えられています。このタンパク質を調節する3番目の方法は、酵母、線虫、哺乳類でGCN2阻害因子として機能する保存されたタンパク質IMPACTによるものです。

機能

GCN2は、アミノ酸欠乏後15分以内にeIF-2αのセリン51をリン酸化することで一般的な翻訳を抑制し、その後、グアニン交換因子eIF2Bのキレート化eIF-2αに対する親和性を高め、翻訳開始に必要なeIF2、GTP、開始Met-tRNAの配列の必要性を減少させます。リン酸化されたαサブユニットを含むEIF2は、その唯一のGEFであるeIF2Bとの親和性が高まりますが、eIF2Bは非リン酸化eIF2としかGPHをGDPに交換できません。したがって、TC形成に必要なeIF2のサイクルはeIF-2αのリン酸化によって阻害され、最終的に全体的な翻訳速度の低下につながります。TCの利用可能性の低下とは逆に、翻訳調節を通じてGCN4発現が誘導されます。GCN4 mRNAリーダーには4つの短いORFがあります。5' mRNAからの40SリボソームサブユニットはTCに結合して最初の上流オープンリーディングフレーム（uORF）を翻訳します。飢餓状態でない場合、十分な三者複合体が存在し、サブユニットはuORF4に到達する前に再結合できます。再度翻訳が開始され、uORF2、3、または4が翻訳され、その後40SサブユニットはGCN4 mRNAから離れます。飢餓状態では、TC含有量がさらに低下します。一部の40SサブユニットはuORF4に到達する前にTCと再結合できませんが、最終的にGCN4コーディング配列に到達する前にTCと再結合します。したがって、アミノ酸飢餓によるGCN2の活性化は、TC形成の減少を引き起こし、GCN4翻訳の誘導につながります。GCN4はアミノ酸飢餓の主要な調節因子であり、General Amino Acid Control（GAAC）と呼ばれます。転写因子として機能し、アミノ酸合成に必要な複数の遺伝子を活性化します。最近では、GCN2は脳の前嗅皮質（APC）でeIF-2αをリン酸化することで哺乳類の摂食行動も制御することが示されています。この機能を制御する分子メカニズムは不明ですが、ATF4と呼ばれる基本ジッパー型転写因子が候補とされています。

参考文献

1. Zaborske JM; et al. tRNAのアミノアシル化およびeIF2キナーゼGcn2pの活性化に関するゲノムワイド解析。J Biol Chem. 2009, 284 (37): 25254-67.