プロテインキナーゼCは、Gタンパク質共役受容体系におけるエフェクターです。非活性状態では水溶性であり、細胞質中に自由に存在します。活性化後は膜結合型酵素となります。プロテインキナーゼCの活性化は脂質依存性であり、膜脂質DAGの存在が必要です。また、これはCa²⁺依存性でもあり、細胞質内のCa²⁺濃度の上昇が必要です。DAGが細胞膜に現れると、細胞質中のプロテインキナーゼCが細胞膜に結合し、その後Ca²⁺によって活性化されます。プロテインキナーゼAと同様に、プロテインキナーゼCは多機能性セリン・スレオニンキナーゼに属します。

活性化

PKCの活性はカルシウムイオンおよびリン脂質の存在に依存しますが、リン脂質代謝の中間生成物であるジアシルグリセロール（DAG）が存在する場合のみ、生理的濃度のカルシウムイオンが作用します。これはDAGがPKCの基質に対する親和性を高めるためです。ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸（PIP2）はホスホリパーゼCによって加水分解され、DAGとIP3が生成されます。IP3は細胞内カルシウムイオンの放出を促進し、DAGと協調してPKCの活性化に作用します。12-o-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（TPA；またはホルボール-12-ミリステート-13-アセテート、PMA）は腫瘍促進剤であり、その基本構造がDAGに類似しているため、DAGを模倣してPKCを活性化し、PKCの親和性を10^-7Mまで高めます。PKCはTPAの受容体です。TPAが細胞膜に挿入されると、DAGの代わりに直接PKCを活性化することができます。細胞が高用量のTPAで処理されると、標的細胞内のPKCは急速に枯渇し、それが細胞シグナル伝達に影響を与えます。さまざまな化学物質や抗生物質はPKC活性に対して阻害効果を持ちます。阻害剤のPKC標的部位の違いにより、阻害剤は2つのグループに分けられます：1つは触媒領域に作用する阻害剤で、これはプロテインキナーゼと保存された残基に結合するため、PKCに対する明確な選択性はありません；もう1つは調節領域に作用する阻害剤で、Ca²⁺、リン脂質、ジアシルグリセロール/ホルボールエステルと結合できるため、より高い選択性を持ちます。

イオタサブファミリー

プロテインキナーゼCイオタ型は、ヒトではPRKCI遺伝子によってコードされる酵素です。PKC-ιはPKCファミリーの一員で、染色体3の3q26.2に位置し、ヒトの癌遺伝子です。PKCは卵巣、肺、頭頸部癌、PCなど様々なタイプの癌で過剰発現することがあります。PKC-ιのレベル上昇は予後不良と相関しています。肺癌患者で初期段階にPKC-ιレベルが上昇している場合、PKC-ιレベルが低い患者と比較して疾患による死亡率が10倍高いことが判明しました。PKC-ιはまた、いくつかの発癌性シグナル伝達経路にも関与しています。これらの理由から、本研究では2つの新規aPKC阻害剤、5-amino-1-(1R,2S,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-methylcyclopentyl)-1H-imidazole-4-carboxamide（ICA-1）および2-acetyl-1,3-cyclopentanedione（ACPD）のin vitro効果が、正常RWPE-1細胞株およびDU-145、PC-3 PC細胞株で調査されました。ICA-1はPKC-ιを標的とすることが示されており、ACPDはPKC-ιおよびPKC-ζを標的とすることが示されています。

図1. プロテインキナーゼCイオタのタンパク質構造。

参考文献

1. Micol V; 他. プロテインキナーゼCアルファ活性と膜相挙動の相関. Biophysical Journal. 1999年, 76巻 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; 他. プロテインキナーゼCdehaの特徴的な活性化機構と機能. Bioehem J, 2004年, 384巻 (Pt 3): 449-459