プロテインキナーゼC（PKC）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）システムにおけるエフェクターである。不活性状態では水溶性で、細胞質ゾルに遊離して存在するが、活性化後は膜結合型酵素となる。PKCの活性化は脂質依存性であり、膜脂質であるジアシルグリセロール（DAG）の存在を要する。またCa²⁺依存性でもあり、細胞質ゾル内Ca²⁺濃度の上昇が必要である。形質膜にDAGが出現すると、細胞質ゾル内のPKCが形質膜に結合し、その後Ca²⁺により活性化される。プロテインキナーゼAと同様に、PKCは多機能性のセリン／スレオニンキナーゼに分類される。

活性化

PKC活性はカルシウムイオンおよびリン脂質の存在に依存するが、リン脂質代謝の中間産物であるDAGが存在する場合にのみ、生理的濃度のカルシウムイオンが有効に作用する。これは、DAGがPKCの基質に対する親和性を増大させるためである。ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸（PIP2）はホスホリパーゼCにより加水分解され、DAGおよびIP3を生成する。IP3は細胞内カルシウムイオンの放出を促進し、DAGと協調してPKCの活性化に関与する。12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（TPA；またはホルボール-12-ミリステート-13-アセテート、PMA）は腫瘍プロモーターであり、その基本骨格がDAGに類似しているため、一定濃度でDAGを模倣してPKCを活性化し、PKCの親和性を10^-7Mまで増大させる。PKCはTPAの受容体である。TPAが細胞膜に挿入されると、DAGの代わりにPKCを直接活性化し得る。細胞を高用量のTPAで処理すると、標的細胞内のPKCが急速に枯渇し、その結果、細胞内シグナル伝達に影響を及ぼす。各種化学物質または抗生物質はPKC活性を阻害する作用を有する。阻害剤のPKC標的部位の相違に基づき、阻害剤は2群に分類できる。1つは触媒領域に作用する阻害剤で、プロテインキナーゼ間で保存された残基に結合し得るため、PKCに対する明確な選択性は示さない。もう1つは調節領域に作用する阻害剤で、Ca²⁺、リン脂質、およびジアシルグリセロール／ホルボールエステルと結合し得ることから、より高い選択性を有する。

イオタ亜科

プロテインキナーゼCイオタ型は、ヒトではPRKCI遺伝子によりコードされる酵素である。PKC-ιはPKCファミリーの一員で、染色体3の3q26.2に位置し、ヒトのがん遺伝子である。PKCは卵巣がん、肺がん、頭頸部がん、ならびに前立腺がん（PC）を含む各種がんで過剰発現し得る。PKC-ιの発現上昇は予後不良と相関することが報告されている。早期段階でPKC-ιレベルが上昇している肺がん患者は、PKC-ιレベルが低い患者と比較して、本疾患による死亡に至る可能性が10倍高いことが示された。PKC-ιは複数の腫瘍性シグナル伝達経路にも関与する。これらの理由から、本研究では、新規aPKC阻害剤である5-アミノ-1-(1R,2S,3S,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-メチルシクロペンチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド（ICA-1）および2-アセチル-1,3-シクロペンタンジオン（ACPD）について、正常RWPE-1細胞株ならびにDU-145およびPC-3前立腺がん細胞株に対するin vitroでの影響を検討した。ICA-1はPKC-ιを標的とすることが示されている一方、ACPDはPKC-ιおよびPKC-ζを標的とすることが示されている。

図1．プロテインキナーゼCイオタのタンパク質構造。

参考文献

1. Micol V; et al. Correlation between protein kinase C alpha activity and membrane phase behavior. Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; et al. Distinctive activation mechanisms and functions for protein kinase Cdeha. Bioehem J, 2004, 384 (Pt 3): 449-459