ヒドロラーゼは、水を利用して化学結合を切断し、大きな分子を2つの小さな分子に分割する加水分解酵素の一種であり、生化学的触媒として広く利用されています。ヒドロラーゼは、体内で大きな分子を合成のための断片に分解し、老廃物を排出し、エネルギー産生のための炭素源を供給するなど、重要な役割を果たしています。この過程で多くのバイオポリマーがモノマーに変換されます。一部のヒドロラーゼは作用時にエネルギーを放出することもあります。多くのヒドロラーゼ、特にプロテアーゼは、生体膜に周辺膜タンパク質として結合しているか、単一の膜貫通ヘリックスを介して付着しています。その他には複数回膜貫通型のものも存在します。ヒドロラーゼの名称は体系的には「基質ヒドロラーゼ」となり、一般的には「基質アーゼ」という形で呼ばれることが多いです。

生化学において、ヒドロラーゼは以下のような化学結合の加水分解反応を触媒します。

図1. ヒドロラーゼによって触媒される加水分解反応。

分類

ヒドロラーゼはEC分類体系においてEC 3に属し、作用する結合の種類に基づいてさらに13のサブクラスに分類されます。EC 3.1はエステル結合を切断する酵素であり、エステラーゼと呼ばれます。一般的なエステラーゼには、ヌクレオシダーゼ、ホスファターゼ、プロテアーゼ、リパーゼなどがあり、このうちホスファターゼは分子からリン酸基を切り離します。アセチルコリンエステラーゼは随意筋の強力な神経伝達物質であり、最も重要なエステラーゼの一つとして、アセチルコリンをコリンと酢酸に分解した後、神経インパルスを酢酸に変換するのに寄与します。外毒素やサキシトキシンなどの危険な毒素はコリンエステラーゼの作用を妨害することがあり、多くの神経剤はコリンエステラーゼの加水分解能を阻害することで作用します。ヌクレオシダーゼはヌクレオチドの結合を加水分解することができます。グリセリドはリパーゼによって加水分解され、脂肪、リポタンパク質、その他の大きな分子を脂肪酸などの小さな分子に分解し、合成やエネルギー源として利用されます。EC 3.2のヒドロラーゼは主にDNAグリコシラーゼやグリコシドヒドロラーゼなどの糖に作用します。酢酸は、グリコシダーゼによって糖分子が炭水化物に分解される解糖系の中間体として重要であり、ペプチダーゼはペプチド結合を加水分解します。EC 3.3はエーテル結合を切断する酵素を含みます。EC 3.4はプロテアーゼやペプチダーゼのようなペプチド結合に作用するヒドロラーゼを含みます。例えば、アシルペプチドヒドロラーゼはペプチダーゼファミリーの一員として、ポリペプチドのアセチル化N末端を脱アセチル化することができます。その他のヒドロラーゼには、ペプチド結合以外の炭素-窒素結合、酸無水物（酸無水物ヒドロラーゼ、ヘリカーゼやGTPaseを含む）、炭素-炭素結合、ハロゲン結合、リン-窒素結合、硫黄-窒素結合、炭素-リン結合、硫黄-硫黄結合、炭素-硫黄結合を切断する酵素があり、EC番号は3.5から3.13まで順に割り当てられています。

さまざまなヒドロラーゼの多様な機能

ヒドロラーゼは作用部位の多様性により、さまざまな生物学的過程に関与することができます。ヒト腸内のLactobacillus jenseniiによって発現されるヒドロラーゼは、肝臓に胆汁酸の分泌を促進させ、食物の消化を助けます。腸内細菌叢に広く存在する胆汁酸ヒドロラーゼの活性は、特定の胆汁酸のハイドロゲル形成能を高める可能性が示唆されており、ヒト腸内の生理的条件下で細菌が消化管に定着しやすくなり、生存率が向上すると考えられています。さらに、細菌における胆汁酸ヒドロラーゼの活性に関する新たな知見は、生きた微生物を食品添加物としてより意識的に利用することや、消化器疾患の予防・治療のための新薬開発の指針としても有用です。ヒト赤血球に存在するアシルペプチドヒドロラーゼは、ヒトにおける有機リン低用量曝露のバイオマーカーとして利用される可能性があります。グリコシドヒドロラーゼは、細胞壁の代謝、グリカンの生合成、シグナリング、植物防御、貯蔵物質の動員など、さまざまな生物学的プロセスで独自の役割を果たします。植物GH32の単一残基（AtcwINV1のAsp239に相当）は、活性部位でのスクロース安定化に重要であり、スクロースドナーの特異性を決定する上で不可欠であることが判明しています。ロイコトリエンA₄（LTA₄）ヒドロラーゼは、ロイコトリエンB₄の生合成の最終段階でエポキシドに作用し、急性および慢性炎症性疾患の多くに関与しています。LTA₄ヒドロラーゼは二機能性亜鉛メタロ酵素であり、5-リポキシゲナーゼ経路の重要な酵素で、ペプチド切断活性を持ちます。ヌクレオシドヒドロラーゼはプリン回収経路の中心的役割を果たし、抗寄生虫薬の探索における主要なターゲットとしても機能します。

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