ヒアルロニダーゼは、美容医療、とりわけヒアルロン酸（HA）皮膚充填剤（ダーマルフィラー）の溶解における役割で広く知られる酵素ですが、その適用範囲は美容施術にとどまりません。細胞外マトリックスの主要構成要素であるHAを分解する作用により、複数の医療分野において極めて有用です。組織透過性を高めることで、ヒアルロニダーゼは注入された物質の分散および吸収を促進し、多くの治療の有効性を向上させます。フィラー以外におけるヒアルロニダーゼの用途・適用については、Creative Enzymesでご確認ください。

作用機序

ヒアルロニダーゼは、結合組織に広く存在するグリコサミノグリカンであるHAを加水分解することにより作用します。HAを分解することで細胞外マトリックスの粘稠性が低下し、その結果、組織透過性が増大します。この作用により、併用投与される薬剤および輸液の拡散が促進され、ヒアルロニダーゼはさまざまな治療状況における有用な補助剤（アジュバント）となります。

図1．ヒアルロニダーゼ浸潤による真皮ヒアルロナンの分解。真皮線維芽細胞は、細胞外マトリックス（ECM）の必須構成要素であるヒアルロナン（HA）の新規合成に主要な役割を果たす。ヒアルロニダーゼの注射によりHAが分解され、続いてECMの透過性が高まり、注入薬剤の拡散能およびバイオアベイラビリティが増大する。さらに、投与されたヒアルロニダーゼは、ヒアルロニダーゼ誘発性の一過性HA欠乏を補償するため、真皮線維芽細胞におけるHAのde novo合成を誘導する。（Buhren et al., 2016）

FDA承認適応

• 皮下輸液（皮下補液：Hypodermoclysis）：ヒアルロニダーゼは、特に補液療法を要する患者における皮下輸液に対して承認されています。HAを分解することで組織透過性を高め、より効率的な体液吸収を可能にします。
• 薬物吸収の促進：ヒアルロニダーゼは、注射薬の吸収および分布を加速する補助剤として使用されます。これは、糖尿病治療におけるインスリン、原発性免疫不全症における免疫グロブリン、がん治療におけるモノクローナル抗体など、迅速な全身送達を要する薬剤において特に有用です。例えばインスリンと併用投与した場合、ヒアルロニダーゼは最高血中濃度到達時間および/または最高血中濃度（C_max）に関連する指標を改善し得ることで、治療効果の向上に寄与します。
• 皮下尿路造影：尿路の造影検査において、ヒアルロニダーゼは造影剤（X線不透過性薬剤）の吸収を改善し、より明瞭な画像化を可能にします。

図2．FDA承認ヒアルロニダーゼの3つの用途。

適応外使用（オフラベル使用）

• ヒアルロン酸フィラーの溶解：ヒアルロニダーゼの代表的な適応外使用の一つは美容医療領域です。顔面の輪郭形成や若返りに用いられるHAベースのフィラーを溶解するためのゴールドスタンダードと位置付けられています。過矯正、血管閉塞、フィラー分布の不均一といった合併症は、ヒアルロニダーゼにより有効にマネジメント可能です。近年の研究では、フィラー溶解におけるヒアルロニダーゼの有効性は、フィラーの種類、酵素濃度、適用手技に依存することが示されています。
• 血管外漏出（Extravasation）の管理：ヒアルロニダーゼは、静脈ラインからの薬剤漏出の治療に使用されます。周囲のHAを分解することで漏出薬剤の分散を促進し、組織障害の軽減に寄与します。
• 局所麻酔下眼科ブロックにおける補助：眼科手術では、局所麻酔薬にヒアルロニダーゼを添加して拡散性と効果を高めます。これにより鎮痛の改善および術後疼痛の軽減が期待されます。
• ケロイド瘢痕の治療：ヒアルロニダーゼは、凍結療法、トリアムシノロン、5-フルオロウラシルと併用してケロイド瘢痕の治療に用いられます。HAに富む瘢痕組織の分解を助け、瘢痕の改善を促進します。
• 肉芽腫性異物反応の治療：ヒアルロニダーゼは、フィラー注入に関連する肉芽腫性反応の治療に使用される場合があります。HA沈着の溶解および炎症の軽減に寄与します。
• 局所麻酔の増強：皮膚外科などの外科領域において、局所麻酔薬にヒアルロニダーゼを添加し、拡散能およびバイオアベイラビリティを高めます。これにより麻酔範囲が改善し、術中・術後疼痛の軽減につながります。

臨床上の留意点

• 酵素由来とばらつき：ヒアルロニダーゼは、動物組織由来のほか、組換えヒト技術により製造されるものがあります。由来の違いにより、有効性やアレルギー反応のリスクが異なる可能性があります。免疫原性リスクが低いことから、組換えヒトヒアルロニダーゼが選好される傾向にあります。
• 作用持続時間：ヒアルロニダーゼの薬物動態から、注射後数時間にわたり酵素活性が持続することが示されています。一方、生体組織内では30分以内に活性が低下し得るため、臨床状況においては適時の介入が求められます。
• 有害事象：一般に忍容性は良好ですが、ヒアルロニダーゼの使用により、注射後の一過性そう痒やアレルギー反応などの副作用が生じる場合があります。これらのリスクを最小化するため、適切な患者選択および前治療スクリーニングが重要です。

当社のヒアルロニダーゼ製品ラインアップ

ケーススタディ

ケース1：ヒアルロン酸注入により生じた失明を救済するための、超選択的血管造影を介した血管内ヒアルロニダーゼ投与；Zhang et al., 2020

本研究は、ヒアルロン酸（HA）フィラー塞栓により生じた失明に対し、血管内カニュレーションを介してヒアルロニダーゼを直接送達する新規アプローチを検討したものです。多職種チームが、4名の患者に対し、大腿動脈から眼動脈へマイクロカテーテルを挿入し、HA閉塞の溶解を試みました。血管造影では3名で血流再開の部分的成功が示されたものの、視力の軽度改善が認められたのは1名のみでした。本手技には重大なリスクが伴い、3名で脳卒中が発生しました。閉塞血管の再開通には寄与した一方、視機能回復の有効性は限定的であり、関連リスクを踏まえ慎重な適用が求められます。

図3．患者Iの治療前後の眼底血管造影。（A）治療前のFFA（蛍光眼底造影）において、網膜中心動脈分枝のフルオレセイン充填遅延を認める（赤矢印）。（B）治療前のICGA（インドシアニングリーン血管造影）において、脈絡膜灌流が部分的に障害されている（赤矢印）。（C）治療2日後のFFAにおいて、塞栓血管のフルオレセイン充填が改善（赤矢印）。（D）治療2日後のICGAにおいて、部分的に障害されていた脈絡膜灌流が改善（赤矢印）。FFA：蛍光眼底造影；ICGA：インドシアニングリーン血管造影。（Zhang et al., 2020）

ケース2：非小細胞肺がんに対するケモダイナミック療法と化学療法の併用治療に向けた、pHおよびヒアルロニダーゼ二重応答性メソポーラス炭素窒化物ナノ薬物送達システムの応用；Pei et al., 2024

化学療法は非小細胞肺がん（NSCLC）治療の基盤ですが、難溶性、標的化効率の低さ、顕著な副作用といった制約があります。これらの課題に対処するため、研究者らは、化学療法とケモダイナミック療法（CDT）を組み合わせた新規ナノ薬物送達システム「PCN-CuO-HA@AZD」を開発しました。本システムは、酸化銅および化学療法薬オシメルチニブ（AZD）を担持したメソポーラス炭素窒化物を基材とし、表面をヒアルロン酸（HA）で修飾することで、pHおよびヒアルロニダーゼ応答性の薬物放出を可能にしています。システムから放出される銅イオンはフェントン反応を介してCDTを誘導し、腫瘍細胞死を引き起こす毒性ヒドロキシルラジカルを生成します。in vitroおよびin vivoの両試験において、良好な腫瘍標的化、強力な抗腫瘍活性、ならびに全身毒性の最小化が示されました。本二重作用プラットフォームは、NSCLCに対するより安全かつ有効な治療法として有望な可能性を示しています。

図4．PCN-CuO-HA@AZDの合成および相乗療法の模式図。（Pei et al., 2024）

総括すると、ヒアルロニダーゼの汎用性は美容用途をはるかに超えています。薬物送達の増強、外科手技の補助、合併症の管理、生殖補助医療への寄与などにおける役割は、現代医療における重要性を示しています。研究が新たな治療可能性を継続的に明らかにする中で、ヒアルロニダーゼは複数の医療分野にわたり価値あるツールであり続けます。

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