ヒアルロニダーゼは、特にヒアルロン酸（HA）皮膚充填剤の分解における美容医療での役割でよく知られている酵素ですが、その応用範囲は美容処置をはるかに超えています。この酵素は、細胞外マトリックスの主要成分であるHAを分解する能力により、さまざまな医療分野で非常に貴重な存在となっています。ヒアルロニダーゼは組織の透過性を高めることで、注射された物質の拡散と吸収を促進し、多くの治療の効果を高めます。Creative Enzymesとともに、フィラー以外でのヒアルロニダーゼのその他の用途と応用についてご覧ください。

作用機序

ヒアルロニダーゼは、結合組織に多く存在するグリコサミノグリカンであるHAを加水分解することで機能します。HAを分解することで、ヒアルロニダーゼは細胞外マトリックスの粘度を低下させ、組織の透過性を高めます。この作用により、同時投与される薬剤や液体の拡散が促進され、ヒアルロニダーゼはさまざまな治療の補助剤として価値を持ちます。

図1. ヒアルロニダーゼの浸潤による皮膚ヒアルロン酸の分解。皮膚線維芽細胞は、細胞外マトリックス（ECM）の必須成分であるヒアルロン酸（HA）の新生合成に主要な役割を果たします。ヒアルロニダーゼの注射によりHAが分解され、その結果ECMの透過性が高まり、注射薬の拡散能力と生体利用率が向上します。さらに、投与されたヒアルロニダーゼは、皮膚線維芽細胞におけるHAの新規合成を誘導し、一時的なヒアルロニダーゼ誘発性HA不足を補います。（Buhren et al., 2016）

FDA承認適応

• 皮下輸液（ハイポダーモクライシス）：ヒアルロニダーゼは、特に水分補給療法を必要とする患者への皮下輸液投与に承認されています。HAを分解することで組織の透過性を高め、より効率的な液体吸収を可能にします。
• 薬剤吸収の促進：ヒアルロニダーゼは、注射薬の吸収と分布を加速する補助剤として使用されます。これは、糖尿病治療のインスリン、一次免疫不全症の免疫グロブリン、がん治療のモノクローナル抗体など、迅速な全身投与が必要な薬剤に特に有益です。例えば、インスリンと同時投与することで、ヒアルロニダーゼは最高血中濃度（C_max）到達までの時間を短縮し、治療効果を高めます。
• 皮下尿路造影：尿路血管造影において、ヒアルロニダーゼは造影剤の吸収を改善し、より鮮明な画像診断を可能にします。

図2. FDA承認ヒアルロニダーゼの3つの応用例。

適応外使用

• ヒアルロン酸フィラーの分解：ヒアルロニダーゼの最もよく知られた適応外使用の一つは美容医療分野です。顔の輪郭形成や若返りに用いられるHA系フィラーの分解におけるゴールドスタンダードとされています。過剰矯正、血管閉塞、不均一なフィラー分布などの合併症は、ヒアルロニダーゼで効果的に管理できます。最近の研究では、フィラー分解におけるヒアルロニダーゼの効果は、フィラーの種類、酵素濃度、適用技術に依存することが示されています。
• 血管外漏出の管理：ヒアルロニダーゼは、静脈ラインからの薬剤の血管外漏出の治療に使用されます。周囲のHAを分解することで、漏出した薬剤の拡散を促進し、組織損傷を軽減します。
• 局所麻酔眼ブロックの補助：眼科手術では、ヒアルロニダーゼを局所麻酔薬に添加して拡散性と効果を高めます。これにより鎮痛効果が向上し、術後の痛みが軽減されます。
• ケロイド瘢痕治療：ヒアルロニダーゼは、凍結手術、トリアムシノロン、5-フルオロウラシルと併用してケロイド瘢痕の治療に用いられます。酵素はHAが豊富な瘢痕組織を分解し、瘢痕の解消を促進します。
• 肉芽腫性異物反応の治療：ヒアルロニダーゼは、フィラー注射に関連する肉芽腫性反応の治療にも用いられることがあります。HA沈着物の分解と炎症の軽減に役立ちます。
• 局所麻酔の増強：皮膚外科や他の外科分野では、ヒアルロニダーゼを局所麻酔薬に添加して拡散性と生体利用率を高めます。これにより麻酔範囲が広がり、術中・術後の痛みが軽減されます。

臨床上の考慮事項

• 酵素の由来と多様性：ヒアルロニダーゼは、動物組織や組換えヒト技術など、さまざまな由来から得られます。由来によって効果やアレルギー反応のリスクが異なる場合があります。免疫原性リスクが低減されるため、組換えヒトヒアルロニダーゼがますます好まれています。
• 作用持続時間：ヒアルロニダーゼの薬物動態によると、注射後数時間にわたり酵素活性が持続しますが、生体組織内では30分以内に活性が低下することがあり、臨床現場では迅速な対応が求められます。
• 副作用：一般的に良好に耐容されますが、ヒアルロニダーゼの使用により一時的な注射後の掻痒感やアレルギー反応などの副作用が生じることがあります。これらのリスクを最小限に抑えるためには、慎重な患者選択と事前スクリーニングが重要です。

当社のヒアルロニダーゼ製品

症例研究

症例1：ヒアルロン酸注射による失明救済のための超選択的血管造影を用いた血管内ヒアルロニダーゼ投与；Zhang et al., 2020

この研究では、ヒアルロン酸（HA）フィラー塞栓による失明を、血管内カニュレーションによるヒアルロニダーゼの直接投与で治療する新しいアプローチを検討しています。多職種チームが、4人の患者に対し大腿動脈から眼動脈までマイクロカテーテルを挿入し、HA閉塞を溶解しました。血管造影では3人の患者で血流回復の部分的成功が見られましたが、視力のわずかな改善があったのは1人のみでした。この手技には、3人の患者で脳卒中を含む重大なリスクが伴いました。閉塞血管の再開通には役立ちましたが、視力回復の効果は限定的であり、関連リスクを考慮した慎重な使用が求められます。

図3. 患者Iの治療前後の眼底血管造影。（A）治療前のFFA造影で中心網膜動脈の分枝にフルオレセイン充填遅延（赤矢印）。（B）治療前のICGA造影で脈絡膜灌流の一部障害（赤矢印）。（C）治療2日後のFFA造影で塞栓動脈のフルオレセイン充填改善（赤矢印）。（D）治療2日後のICGA造影で脈絡膜灌流の部分的障害が改善（赤矢印）。FFA：眼底フルオレセイン血管造影、ICGA：インドシアニングリーン血管造影。（Zhang et al., 2020）

症例2：pHおよびヒアルロニダーゼ応答性メソポーラス窒化炭素ナノ薬物送達システムの非小細胞肺癌に対するケモダイナミック療法および化学療法併用療法への応用；Pei et al., 2024

化学療法は非小細胞肺癌（NSCLC）治療の主流ですが、溶解性の低さ、標的化効率の低さ、重篤な副作用などの限界があります。これらの課題に対処するため、研究者らは化学療法とケモダイナミック療法（CDT）を組み合わせた新規ナノ薬物送達システム「PCN-CuO-HA@AZD」を開発しました。このシステムは、銅酸化物と化学療法薬オシメルチニブ（AZD）を担持したメソポーラス窒化炭素を用い、表面をヒアルロン酸（HA）で修飾し、pHおよびヒアルロニダーゼ応答性の薬物放出を実現しています。システムから放出される銅イオンはフェントン反応を介してCDTを誘発し、腫瘍細胞死を引き起こす有毒なヒドロキシルラジカルを生成します。in vitroおよびin vivoの両方の研究で、効果的な腫瘍標的化、強力な抗腫瘍活性、最小限の全身毒性が示されました。この二重作用プラットフォームは、NSCLCに対するより安全で効果的な治療法として有望な可能性を示しています。

図4. PCN-CuO-HA@AZDの合成と相乗療法の模式図。（Pei et al., 2024）

まとめると、ヒアルロニダーゼの多様性は美容用途をはるかに超えています。薬物送達の促進、外科手術の補助、合併症管理、生殖技術支援など、現代医療におけるその重要性はますます高まっています。今後も新たな治療分野が研究される中、ヒアルロニダーゼは多くの医療分野で価値あるツールであり続けます。

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