プロテインキナーゼCデルタ型（Protein kinase C delta type：PKC-δ）は、ヒトではPRKCD遺伝子によりコードされる酵素である。PKC-δはPKCファミリーの重要なメンバーの一つである。生理的条件下では、発現したPKC-δは主として細胞質に不活性型として存在するが、活性化後は形質膜へ移行し、下流のシグナル伝達経路を起動して、細胞増殖、分化およびアポトーシス過程に関与する。現在、PKC-δはアポトーシス制御において二面的作用を有し、アポトーシス促進作用およびアポトーシス抑制作用として示されると考えられている。したがって、PKC-δの異常発現および異常活性化は各種疾患の発症と密接に関連しており、特に腫瘍細胞における異常アポトーシスに重要な役割を果たす。

図1．PRKCD遺伝子のタンパク質構造。

機能

プロテインキナーゼCは細胞質酵素である。非刺激状態の細胞では、PKCは主として細胞質に不活性コンフォメーションで分布している。セカンドメッセンジャーが利用可能になると、PKCは膜結合型酵素となる。PKCは細胞質内の酵素を活性化し、生化学反応の制御に関与する。また、核内の転写因子にも作用し、遺伝子発現制御に関与する。

PKC-δの活性化

PKC-δの活性化はアポトーシスの初期事象であり、細胞の形態学的変化に先行して起こる。しかし生理的条件下では、PKC-δは通常、細胞質に不活性かつ予備的な形態で主として存在する。アポトーシス誘導因子の影響下で、PKCはアロステリック効果などの多段階プロセスを介して活性化される。PKC-δのリン酸化：PKCの活性化には活性化ループのリン酸化が必要である。例えば、活性化ループThr505のリン酸化は、cPKC/aPKCが触媒活性型を形成するために必須である。PKC-δのThr505リン酸化はアロステリック効果を増強し、その触媒活性を活性化し得る。PKCファミリーの他メンバーと異なり、Thr505/Ser662がリン酸化されていなくてもPKC-δは機能的キナーゼであり得るが、Thr505/Ser662の非リン酸化はPKC-δの触媒活性を90%低下させ得る。 

PKC-δの移行

PKC-δは移行可能な酵素であり、特に活性化PKC-δは移行を介して特異的基質に選択的に結合し得る。PKC-δは特定の細胞内区画へ移行して特異的基質をリン酸化し、異なるシグナル伝達タンパク質と相互作用することで、異なる細胞作用を発揮する。アポトーシス誘導剤の種類によりPKC-δの移行様式は異なり、例えばシタラビン処理したHL-60細胞および電離放射線照射したMCF7細胞ではPKC-δが核内へ移行する；UV照射したラットJB6表皮細胞では、活性化PKC-δが細胞質から細胞膜へ移行し、その後ErksおよびJNKsを活性化してJB6細胞のアポトーシスを誘導する；ケラチノサイトでは、活性化PKC-δがミトコンドリアへ移行し、続いてシトクロムCの放出とアポトーシスを誘導し、非活性化PKC-δは細胞膜へ移行する；セラミドおよびIFN-7はPKC-δのゴルジ体への移行を誘導し得る。シンドビスウイルス（SV）をトランスフェクションしたグリオーマ細胞では、PKC-δが小胞体へ移行し、チロシンリン酸化が生じる；活性化PKC-δはSV誘導アポトーシスを抑制し得て、PKC-δの特定部位におけるチロシンリン酸化はその抗アポトーシス作用に必須である。 

PKC-δは分解を促進する

下流シグナル伝達経路の起動過程におけるPKC-δまたはPKC-δCFの活性化には、細胞アポトーシスを完遂するために他の細胞内シグナル伝達経路系との相互作用が必要である。

参考文献

1. Micol V; et al. Correlation between protein kinase C alpha activity and membrane phase behavior. Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; et al. Distinctive activation mechanisms and functions for protein kinase Cdeha. Bioehem J, 2004, 384 (Pt 3): 449-459