プロテインキナーゼCデルタ型（またはPKC-δ）は、ヒトではPRKCD遺伝子によってコードされている酵素です。PKC-δはPKCファミリーの重要なメンバーの一つです。生理的条件下では、発現したPKC-δは主に細胞質に不活性型として存在しますが、活性化されるとPKC-δは細胞膜へ移動し、下流のシグナル伝達経路系を開始し、細胞の増殖、分化およびアポトーシス過程に関与します。現在、PKC-δはアポトーシスの調節において、アポトーシス促進作用と抑制作用という二重の効果を持つと考えられています。したがって、PKC-δの異常な発現や活性化は、様々な疾患の発症、特に腫瘍細胞の異常なアポトーシスと密接に関連しており、重要な役割を果たします。

図1. PRKCD遺伝子のタンパク質構造。

機能

プロテインキナーゼCは細胞質酵素です。刺激されていない細胞では、PKCは主に細胞質に不活性なコンフォメーションで分布しています。セカンドメッセンジャーが利用可能になると、PKCは膜結合酵素となります。細胞質内の酵素を活性化し、生化学反応の調節に関与することができます。また、核内の転写因子にも作用し、遺伝子発現の調節にも関与します。

PKC-δの活性化

PKC-δの活性化はアポトーシスの初期イベントであり、細胞の形態変化よりも前に起こります。しかし、生理的条件下では、PKC-δは通常主に細胞質に不活性かつ冗長な形で存在します。アポトーシス誘導因子の影響下で、PKCはアロステリック効果などの多段階プロセスを経て活性化されます。PKC-δのリン酸化：PKCの活性化には活性リングのリン酸化が必要です。例えば、活性化リングThr 505のリン酸化はcPKC / aPKCが触媒活性型を生成するために必要です。PKC-δのThr505リン酸化はアロステリック効果を高め、その触媒活性を活性化します。他のPKCファミリーのメンバーとは異なり、Thr505/Ser662がリン酸化されていなくても、PKC-δは機能的なキナーゼである可能性がありますが、Thr505/Ser662がリン酸化されていない場合、PKC-δの触媒活性は90%低下します。

PKC-δの移行

PKC-δは移行可能な酵素であり、特に活性化されたPKC-δは移動によって特定の基質に選択的に結合できます。PKC-δは特定の細胞内小器官へ移行し、特定の基質をリン酸化し、異なるシグナル伝達タンパク質と相互作用して異なる細胞効果を発揮します。異なるアポトーシス誘導剤はPKC-δの異なる移行を誘導できます。例えば、シタラビン処理HL-60細胞や電離放射線MCF7細胞ではPKC-δが核内へ移行します。UV照射ラットJB6表皮細胞では、活性化されたPKC-δが細胞質から細胞膜へ移行し、その後ErksおよびJNKsを活性化してJB6細胞のアポトーシスを誘導します。ケラチノサイトでは、活性化されたPKC-δがミトコンドリアへ移行し、シトクロムCの放出とアポトーシスを誘導し、不活性なPKC-δは細胞膜へ移行します。セラミドやIFN-7はPKC-δをゴルジ体へ移行させることができます。シンビスウイルス（SV）をトランスフェクトしたグリオーマ細胞では、PKC-δが小胞体へ移行し、チロシンリン酸化が起こります。活性化されたPKC-δはSV誘導アポトーシスを抑制でき、PKC-δの特定部位のチロシンリン酸化はその抗アポトーシス効果に不可欠です。

PKC-δは崩壊を促進する

下流のシグナル伝達経路系を開始する過程でのPKC-δまたはPKC-δCFの活性化には、細胞アポトーシスを完了するために他の細胞シグナル伝達経路系との相互作用が必要です。

参考文献

1. Micol V; 他. プロテインキナーゼCアルファ活性と膜相挙動の相関. Biophysical Journal. 1999年, 76巻 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; 他. プロテインキナーゼCdehaの特徴的な活性化機構と機能. Bioehem J, 2004年, 384巻 (Pt 3): 449-459