生体内には、外部環境から取り込まれた、あるいは体内で生成された非栄養性物質が常に存在しています。これらは細胞成分に変換されたり、エネルギー源として利用されたりすることはありません。その中には生理的または病理的に活性を持つ物質もあれば、毒性活性を持つ有害成分も存在します。これらの物質の多くは脂溶性であり、体内で極性を高めて水溶性を増すために、何らかの生化学的変換を受ける必要があります。したがって、これらは排泄されたり、生理的・病理的・毒理学的成分に変換されて体内で作用したりします。変換反応には酸化、還元、加水分解などがあり、これらは第一相反応と呼ばれます。第一相反応によって、ある物質の極性が大きく変化し、上記の要件を満たすことができますが、他の物質はさらに第二相反応を経て、極めて極性の高い化合物と結合し、その溶解性を高める必要があります。二相反応に関与する酵素、特に第一相反応の酵素は、主に小胞体に存在します。

特徴

酵素を介した外因性物質の体内での変換および解毒には、二つの顕著な特徴があります。一つは反応の独立性です。例えば、鎮静薬クロルプロマジンは、対応する酵素の作用下でN-酸化、N-脱アルキル化、水酸化、抱合を独立して行うことができます。もう一つは反応の連続性であり、これは複数の酵素の組み合わせによって達成されます。

酵素の関与形態

クリアランスや防御に関与する酵素は、スーパーオキシドジスムターゼのように単一の酵素である場合もあります。この酵素は高反応性のスーパーオキシドイオンを直接除去し、脂質過酸化物の生成を防ぎます。制限エンドヌクレアーゼも、侵入したファージの異種DNAを選択的に加水分解します。

また、複数の酵素から構成される複合体の形でこの過程に関与することもあります。例えば、リボソームで産生されたリソソーム加水分解酵素は、ゴルジ体によって濃縮・パッケージ化されて一次リソソームを形成し、それがファゴソームやオートファゴソームと結合して二次リソソームを生成します。「ファゴソーム」とは、外因性物質のピノサイトーシスまたはファゴサイトーシスによって形成された粒子を指し、オートファジック小胞は自身の老廃物で被覆された粒子を意味します。

酵素系がこの作業に関与する場合もあり、例えばトロンビン系、溶血性細胞プロテアーゼ系、免疫系の補体系などがあり、いずれも酵素のカスケードを通じてその役割を果たします。小胞体を基盤とした薬物変換酵素系も存在します。

代表的な例

酸化酵素系が代表的です。ほとんどの外因性脂溶性物質は、肝細胞小胞体のNADPHを介した電子伝達系によって一般的に酸化されます。これらの電子伝達酸化酵素は、小胞体膜構成成分のほぼ15分の1を占めており、その構成は非常に複雑です。モノオキシゲナーゼ（混合機能酸化酵素とも呼ばれる）は、シトクロムP-450およびシトクロムb₅からなるヒドロキシラーゼ系であり、薬物代謝において非常に重要な役割を果たします。これらのタンパク質の分離には、Renex 690のような界面活性剤やプロテアーゼによる処理が必要です。

もう一つの典型的な例はグルクロン酸転移酵素です。体内の第二相反応には、おおよそ6種類があり、グルクロン酸抱合、チオエーテル化、硫酸化、ヒッパル酸形成、アセチル化、メチル化が含まれます。小胞体内のグルクロン酸転移酵素は、ウリジン二リン酸グルコース（UDPG）のグルクロン酸基をさまざまな受容体に転移させることでグルクロン酸抱合を触媒します。この反応は不可逆的です。グルクロン酸転移酵素は、腎皮質や消化管など哺乳類の多くの組織に存在しますが、肝臓の小胞体が外因性物質の変換とクリアランスにおいて最も重要な場所です。この酵素は基質の置換基に対して特定の要件があり、ヒドロキシル基、カルボキシル基、チオ基、アミノ基、イミノ基、芳香族基、炭化水素基、複素環化合物などが該当します。したがって、小胞体内のグルクロン酸転移酵素は、異なる基質特異性を持つファミリーとなっています。しかし、この酵素は非常に不安定であり、膜構造の破壊によってしばしば失活します。分離・精製の前には、通常、中性界面活性剤で処理されます。