生体内には、外部環境から取り込まれる、あるいは体内で産生される非栄養性物質が常に存在する。これらは細胞構成成分へ転換されることも、エネルギー源として利用されることもない。その一部は生理学的または病理学的に活性を有し、さらに一部は毒性学的活性を示す有害成分である。これらの物質の多くは脂溶性であり、極性を高め水溶性を増加させるために、生体内で何らかの生化学的変換を受ける必要がある。これにより、排泄され得るようになる、または生体内で作用を発揮する生理学的・病理学的・毒性学的成分へと変換される。変換反応には酸化、還元、加水分解などが含まれ、これらは第I相反応と呼ばれる。第I相反応により極性が大きく変化して上記要件を満たす物質もある一方、別の物質では第II相反応に進み、極めて高極性の化合物と抱合して溶解性をさらに高める必要がある。これら二相反応に関与する酵素、特に第I相反応酵素の多くは小胞体に局在する。

特徴

酵素による外因性物質のin vivoでの変換および解毒には、2つの顕著な特徴がある。1つは反応の独立性である。例えば、鎮静薬クロルプロマジンは、対応する酵素の作用により、N-酸化、N-脱アルキル化、水酸化、抱合をそれぞれ独立に進行し得る。もう1つは反応の連続性であり、複数酵素の組合せにより達成される。

酵素の関与様式

クリアランスおよび防御機能に関与する酵素は、スーパーオキシドジスムターゼのように単一酵素である場合がある。これは高反応性のスーパーオキシドアニオンを直接除去し、脂質過酸化物の生成を抑制する。制限エンドヌクレアーゼもまた、侵入したファージ由来の外来DNAを選択的に加水分解する。

複数酵素からなる複合体として本過程に関与する場合もある。例えば、リボソームで産生されたリソソーム加水分解酵素はゴルジ体で濃縮・包装され一次リソソームを形成し、これがファゴソームまたはオートファゴソームと融合して二次リソソームを生成する。「ファゴソーム」とは外因性物質のピノサイトーシスまたはファゴサイトーシスにより形成される粒子を指し、オートファジー小胞は自己の不要物で被覆された粒子を意味する。

また、酵素系として関与する場合もあり、免疫系におけるトロンビン系、溶血細胞プロテアーゼ系、補体系はいずれも酵素カスケードを介して機能する。小胞体を基盤とする薬物変換酵素系も存在する。

古典的例

代表例として酸化酵素系が挙げられる。外因性の脂溶性物質の大部分は、肝細胞小胞体に存在するNADPH依存性電子伝達系により一般に酸化される。これら電子伝達型酸化酵素は小胞体膜成分のおよそ15分の1を占め、その構成は極めて複雑である。モノオキシゲナーゼ（混合機能酸化酵素とも呼ばれる）は、シトクロムP-450およびシトクロムb₅からなる水酸化酵素系であり、薬物代謝において極めて重要な役割を担う。これらタンパク質の分離には、Renex 690などの界面活性剤またはプロテアーゼによる処理が必要である。

もう一つの典型例はグルクロン酸転移酵素である。in vivoにおける第II相反応は概ね6種類に分類される：グルクロン酸抱合、チオエーテル形成、硫酸抱合、馬尿酸形成、アセチル化、メチル化。小胞体に存在するグルクロン酸転移酵素は、ウリジン二リン酸グルコース（UDPG）のグルクロン酸基を各種受容体へ転移し、グルクロニド抱合を触媒する。本反応は不可逆である。グルクロン酸転移酵素は腎皮質や消化管など哺乳類の多くの組織に存在するが、外因性物質の変換およびクリアランスにおいて最も重要な場は肝小胞体である。本酵素は基質の置換基に一定の特異的要件を有し、置換基としては水酸基、カルボキシル基、チオ基、アミノ基、イミノ基、芳香族基、炭化水素基、複素環化合物などが挙げられる。したがって、小胞体のグルクロン酸転移酵素は基質特異性の異なるファミリーを形成する。しかし本酵素は不安定であり、膜構造の破壊に起因して失活しやすい。分離・精製に先立ち、通常は中性界面活性剤で処理される。