抗生物質耐性菌感染症の増加は、世界的な健康課題として浮上しており、代替治療法の模索が求められています。特定の細菌を標的として感染・殺菌するウイルスを利用するバクテリオファージ療法は、有望な解決策として大きな注目を集めています。本記事では、バクテリオファージ療法の作用機序、応用例、将来展望について掘り下げ、その細菌感染症治療における革新的な可能性を強調します。

作用機序

バクテリオファージ（ファージ）は、特定の細菌株を標的とする非常に特異的なウイルスです。感染プロセスは、細菌細胞表面の特定の受容体を認識し、結合することから始まります。この特異性により、ファージは有害な細菌のみを正確に標的とし、有益な腸内細菌叢には悪影響を与えないため、広域抗生物質に比べて大きな利点となります。

結合後、ファージは自身の遺伝物質を細菌細胞内に注入し、ウイルスの増殖を開始します。ファージは溶菌サイクルまたは溶原サイクルのいずれかをたどることができます。溶菌サイクルでは、ファージが細菌細胞の機構を乗っ取り新たなウイルス粒子を産生し、最終的に細菌を破裂させて新しいファージを放出します。この溶菌過程は治療目的に特に有用であり、細菌宿主を直接殺菌します。一方、溶原サイクルではファージDNAが細菌ゲノムに組み込まれ、直ちに害を与えることなく次世代に受け継がれます。治療応用では、即時の殺菌効果を持つ溶菌性ファージが一般的に好まれます。

図1. ヒト体内におけるファージ療法のメカニズム。腸内細菌感染症を例にしています。経口投与されたファージは標的病原菌（赤）に感染し、患者の腸内細菌叢の他の細菌種（青）には影響を与えません。ファージは病原菌細胞内で複製し、細胞を溶菌して新たなファージを環境中に放出します。これらの新たなファージは他の病原菌に感染し、このサイクルは残存病原菌が体の免疫系によって排除されるまで続きます。活発な複製がなければ、残ったファージは糞便として体外に排出されます。（Skurnik et al., 2025）

従来の抗生物質に対する利点

特異性とマイクロバイオームの保護

ファージ療法の最も大きな利点の一つは、その特異性です。抗生物質は有害・有益な細菌の両方を無差別に殺菌するのに対し、ファージは特定の細菌宿主のみを標的とします。この選択的標的化により、全体的な健康維持に重要なマイクロバイオームの健全性が保たれます。例えば腸内では、有益な細菌の維持が二次感染の予防や消化機能の維持に役立ちます。

耐性の発生

抗生物質耐性の発生は現代医療における大きな懸念事項です。細菌は突然変異や水平遺伝子伝達などの機構を通じて、抗生物質への耐性を急速に進化させることができます。しかし、ファージと細菌は進化的な軍拡競争を繰り広げており、ファージも細菌の耐性機構を克服するよう進化できます。例えば、ファージはCRISPR-Casシステムのような細菌の適応免疫を回避する変異を獲得することがあります。この動的な相互作用により、細菌がファージに対して耐性を獲得するのは抗生物質に比べて困難になります。

バクテリオファージ療法の応用

臨床応用

バクテリオファージ療法は、特に多剤耐性（MDR）病原菌による様々な細菌感染症の治療に有望性を示しています。例えば、嚢胞性線維症患者の多剤耐性Pseudomonas aeruginosa感染症の治療にファージ療法が成功した例があります。特筆すべき事例として、播種性Mycobacterium abscessus感染症の患者に遺伝子改変バクテリオファージを用いた治療が行われ、抗生物質耐性感染症に対するファージ療法の可能性が示されました。

バイオフィルム関連感染症

バイオフィルムは保護マトリックスに包まれた細菌の構造化集団であり、抗生物質に対して非常に耐性があります。ファージはバイオフィルム内部に浸透し、埋もれた細菌を殺菌できるため、バイオフィルム関連感染症への解決策となり得ます。例えば、バイオフィルム分解酵素を運ぶように設計されたファージは、バイオフィルムの破壊・除去能力を高めています。

図2. ファージおよびその由来酵素によるバイオフィルム除去の模式図。（1）単一ファージ療法およびカクテル療法からなるバクテリオファージ療法は、細菌構造の細胞内外分解に用いられる。（2）ファージ由来エンドリシンは、細菌構造の細胞外から細胞内への分解に用いられる。（3）ファージ由来デポリメラーゼは、遊離酵素またはテールスパイクタンパク質としてバイオフィルムマトリックスの化学的分散に用いられる。（4）ファージと他の抗菌化合物（抗生物質など）との併用療法。（5）宿主種間相互作用範囲を拡大した遺伝子改変ファージ。（Chang et al., 2022）

農業および環境応用

臨床現場以外でも、ファージ療法は農業や環境保護分野で応用されています。ファージは作物の細菌性病原体の制御に利用でき、化学農薬の使用を減らすことができます。また、水や土壌中の有害細菌を標的とすることで、環境汚染の管理にも役立ちます。

課題と考慮事項

• 細菌の耐性：ファージは細菌耐性を克服するよう進化できますが、細菌もファージ感染を回避する機構を発達させることができます。これには表面受容体の変異、制限修飾システムの獲得、CRISPR-Cas免疫の利用などが含まれます。しかし、ファージも抗CRISPRタンパク質を産生して細菌の免疫応答を阻害するなど、これらの防御を克服する進化が可能です。
• 規制および安全性の懸念：ファージ療法の規制枠組みはまだ発展途上です。特に安定性、投与量、副作用の観点から、ファージ製剤の安全性と有効性の確保が重要です。また、臨床応用には高い純度と一貫性を満たすファージの製造が求められます。
• 薬物動態：ファージの吸収、分布、代謝、排泄などの薬物動態は、治療効果において重要な要素です。ファージは免疫系によって血中から急速に除去されることがあるため、安定性や送達性を高める戦略が必要です。リポソームやハイドロゲルへのカプセル化など、ファージの循環時間や組織浸透性を向上させる技術が研究されています。

図3. ファージ療法の今後の課題。（Manohar et al., 2019）

将来展望

• 遺伝子工学および合成生物学：遺伝子工学や合成生物学の進歩により、治療用ファージの最適化に新たな可能性が開かれています。ファージは宿主範囲の拡大、安定性の向上、追加の抗菌剤の送達などを目的に設計できます。例えば、バイオフィルムを分解する酵素や細菌代謝を阻害する酵素を運ぶよう改変されたファージは、より効果的かつ標的を絞った細菌感染症治療を実現します。
• 個別化ファージ療法：今後のファージ療法は、個々の感染症に合わせたパーソナライズド治療が期待されます。感染細菌とファージのゲノムを解析することで、感染原因となる特定の細菌株に最も効果的なファージを選択または設計できます。この個別化アプローチにより、治療効果の最大化と耐性発生リスクの最小化が可能となります。
• 他の治療法との統合：ファージ療法は抗生物質や他の抗菌剤と併用することで、治療効果を高めることができます。この併用アプローチは、ファージで耐性菌を殺菌し、抗生物質でより広範な病原体を標的とするなど、両者の強みを活かせます。また、ファージはハイリスク環境での感染予防にも利用可能です。

まとめると、バクテリオファージ療法は、特に抗生物質耐性の増加という状況下で、細菌感染症との闘いにおける有望な新領域を示しています。その特異性、細菌防御への進化的対応力、バイオエンジニアリングの可能性は、現代医療において貴重なツールとなります。規制承認、送達、耐性管理などの課題は残るものの、継続的な研究と技術革新により、ファージ療法のさらなる普及が期待されています。

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