酸塩基触媒では、酸または塩基を添加することにより化学反応が加速され、酸または塩基自体は反応中に消費されない。プロトン移動は、酵素が担う反応の中で最も一般的である。プロトン供与体および受容体、すなわち酸および塩基は、遷移状態で発生しつつある電荷を安定化するためにプロトンを供与・受容し得る。これは通常、求核基および求電子基を活性化する、または脱離基を安定化する効果をもたらす。多くの酸塩基触媒反応ではヒスチジンが関与する。これは、ヒスチジンのpK_aが7付近にあり、酸としても塩基としても機能できるためである。

酸塩基触媒の特性

生命が依存する化学反応である酵素反応の大半は、水中で「生理的」条件、すなわちpH 7付近で進行する。しかし、この条件は通常、化学反応速度が最も遅くなる領域でもある。反応性化合物は、in vitroでは強酸または強塩基の添加により容易に加水分解される。しかし、酵素にとってこれは現実的ではない。タンパク質は強酸または強塩基の存在下で変性するためである。それにもかかわらず、酵素による触媒作用の理解は、in vitroにおける酸塩基触媒の理解に基づいている。

酸塩基触媒は、図1に示すpH–速度プロファイルによって例示される。3つのプロットは、水中で多様な基質が多様な反応を受ける際に見られる典型的挙動を代表している。下側の曲線（I）は、典型的な不活性化合物のin vitro反応を表し、酸触媒反応および塩基触媒反応のみが認められ、最小値（pH 7付近）では反応は非常に遅い。より反応性の高い化合物では、追加の特徴（曲線II）としてpH非依存領域が現れ、中性付近では水との無触媒反応が酸触媒・塩基触媒反応より速くなる。最後に、曲線IIIは典型的な酵素触媒反応のpH–速度プロファイルである。これは他の曲線よりはるかに速く（縦軸の切れ目で示される）、また定性的にも大きく異なり、速度がpH 7付近で最大となる。酵素はpH 7付近で機能するよう「設計」されており、一般にこの領域にpH最適値を示し、pHが高くても低くても反応速度は低下する。

図1．特異的酸塩基触媒と酵素触媒の比較。（Kirby A J. 2001）

高pHおよび低pHにおける酸触媒・塩基触媒反応は、酵素による触媒作用と直接的には関連しない。これらは通常、迅速な前平衡におけるプロトンの付加または除去による基質の活性化に続き、共役酸または共役塩基の律速反応が進行する機構をとる。

酸塩基触媒の機構

基質が十分に反応性（求電子性）である場合、プロトン化による活性化は不要であり、pH 7付近では中性分子に対する水の攻撃が律速となる（図1の曲線II）。形式的には正電荷と負電荷の双方が生成し、反応の進行に伴い、両者は水素結合ネットワークを介して周囲の溶媒へ「非局在化」していく。加水分解反応における求核剤は当然ながら水分子である。新たなC–O結合が形成されるにつれて、求核性酸素上に正電荷が発達し、結合したOHのプロトンは次第に酸性度を増し、一般塩基（gb）として形式的に作用する溶媒和水へ移動し得る。同様に、カルボニル酸素上に発達する負電荷も、水素結合を介して別の水分子へ移動し得て、この場合その水分子は一般酸（ga）として作用する。この機構は常に利用可能であるが、必ずしも観測可能な速度で反応に至るとは限らない。

直接反応は第三の分子を必要としないためエントロピー的に有利であり、カルボキシラートアニオンは—条件が整えば—エトキシドより優れた脱離基を置換し得る。中間体が出発物質より反応性が高い限り、その結果として加水分解の触媒作用が得られる。この機構は、脱離基のpK_aが約7のエステルでは一般塩基触媒と同程度に競合し、より良好な脱離基を有する誘導体では支配的となる。

脱離基が不良である場合、プロトン化により反応可能にできる。脱離基が十分に塩基性であれば共役酸を形成する完全プロトン化が起こり得るが、ORやOHのような弱塩基性基では部分的なプロトン移動が関与する。この機構は、エステルおよびアミドのアシル移動反応に関与する四面体付加中間体の分解過程に含まれるが、容易には観測されない。

酵素におけるブレンステッド酸・塩基基

酵素の「触媒装置」は、タンパク質の三次構造により明確に規定された三次元配置で集積された少数の官能基からなり、活性部位を形成する。関与する官能基は、天然アミノ酸側鎖に存在する官能基の一部である。pH 7付近の生理的条件下では、pK_aが7から1～2単位以内の弱酸・弱塩基のみが、酸性型または塩基性型として有意な割合で存在し得る。したがって、アミノ酸側鎖で利用可能な最も強い酸は2種のカルボン酸であるが、pH 7では局所環境によりpK_aが変動しない限り、ほぼ例外なくアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩のアニオンとして存在する。同様に、最も強い塩基も、同様の環境要因による変動がない限りプロトン化されている可能性が高い。このような変動は稀ではないものの、ヒスチジンのイミダゾール基はpK_aが7付近であるため、pH 7付近の生理的条件下で酵素が通常利用できる中で、最も強い酸であると同時に最も強い塩基でもある。

特定反応の特定段階の触媒に関与する官能基は非常に特異的な役割を担うため、特定のイオン形態で活性を示すことが期待される。したがって反応性はpHに依存する。2つ（またはそれ以上）の官能基が関与する場合、一方がプロトン化型として一般酸として働き、他方が一般塩基または求核剤として塩基型で働くことが一般的である。このとき触媒反応のpH–速度依存性は、両官能基が活性なイオン形態で同時に存在する系の割合を反映する。十分に高いpHおよび低いpHでは、遊離塩基型または完全プロトン化型として単一種が存在する。しかし、中間の双性イオン形態の割合は、2つのpK_aの中間のpHで最大となる。これが反応性形態である場合、pH–速度プロファイルも同じpHで最大値を示す。これは、酵素触媒反応にpH最適値が現れる最も単純な説明である。

参考文献

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1. Kirby A J. Acid–Base Catalysis by Enzymes. eLS. John Wiley & Sons, Ltd, 2001.
2. Hollfelder, Florian, Kirby, et al. From Enzyme Models to Model Enzymes. Journal of the American Chemical Society, 2009, 11(4):581-582.