VX-680 (MK-0457, トザセルチブ)

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番号

CEI-0912

説明

VX-680 (MK-0457, Tozasertib) は、主にAurora Aに対してKiappが0.6 nMのパンオーロラ阻害剤であり、Aurora B/Aurora Cに対しては効果が低く、55の他のキナーゼに対してAurora Aに対して100倍選択的です。フェーズ2。

CAS番号

639089-54-6

分子量

464.59

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO中; 6ヶ月 -80度のDMSO中。

ターゲット

オーロラ A, オーロラ B, オーロラ C

IC50

0.6 nM (Kiapp); 18 nM (Kiapp); 4.6 nM (Kiapp)

分子式

C23H28N8OS

化学名

N-(4-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボンアミド

溶解度

DMSO 93 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

VX-680はそのマルチキナーゼプロファイルにもかかわらず、約300 nMのIC50で類似の細胞毒性を誘導し、ABLまたはFLT-3（変異体および野生型）キナーゼでトランスフェクトされたBaF3細胞においてG2/M停止、内複製およびアポトーシスのAUR B様抑制表現型を示します。VX-680はCAL-62の増殖を時間依存的に防ぎます。VX-680による14日間の治療は、8305Cで約70%、CAL-62、8505CおよびBHT-101で90%のコロニーの数とサイズを有意に減少させます。異なるATC細胞に対するVX-680の治療は、IC50が25から150 nMの範囲で増殖を抑制します。VX-680は、異なる細胞株がソフトアガー中でコロニーを形成する能力を著しく損ないます。カスパーゼ-3活性の分析は、VX-680が異なる細胞株においてアポトーシスを誘導することを示しています。VX-680に12時間曝露されたCAL-62細胞は、>4N DNA含量の細胞の蓄積を示しました。タイムラプス分析は、VX-680処理されたCAL-62細胞が分裂せずに中期を脱出することを示しています。さらに、ヒストンH3のリン酸化はVX-680治療後に消失します。VX-680は、患者由来サンプルにおけるT315I変異を持つBCR-Ablに対して有意な抑制活性を示します。

インビボ

VX-680は、ヒトAML（HL-60）異種移植モデルにおいて腫瘍サイズの顕著な減少を引き起こします。75 mg/kgのVX-680で治療されたmudeマウスは、13日間、1日2回腹腔内投与（b.i.d. i.p.）された場合、平均腫瘍体積が98%減少します。腫瘍成長の減少は用量依存的であり、12.5 mg/kg b.i.d.の用量で有意です。VX-680は良好に耐容され、高用量でのみ体重のわずかな減少が観察されます。VX-680はまた、膵臓および大腸の異種移植モデルにおいて腫瘍の退縮を引き起こします。VX-680は、確立されたHCT116腫瘍を持つmudeラットに静脈内投与された場合にも強力な抗腫瘍活性を示します。VX-680の高用量（2 mg/kg/h）は、平均腫瘍体積の56%の減少を伴い、効果を改善します。

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