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TWS119

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番号
CEI-0909
説明
TWS119は、IC50が30 nMのGSK-3β阻害剤であり、神経分化を誘導する能力があり、幹細胞生物学に役立つ可能性があります。
CAS番号
601514-19-6
分子量
318.33
ストレージ
2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。
ターゲット
GSK-3β
IC50
30 nM
分子式
C18H14N4O2
化学名
3-(6-(3-アミノフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェノール
溶解度
DMSO 64 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL
インビトロ
P19細胞の単層に1μM TWS119を処理すると、TuJ1陽性細胞の数をカウントすることで、30〜40％の細胞が特異的に神経系系統に分化することが確認されます（標準的なEB形成プロトコルに従った場合、最大60％の神経分化がTWS119処理とともに発生しました）。TWS119はGSK-3βに強く結合し（K D = 126 nM）、これは表面プラズモン共鳴（SPR）によって定量化され、さらにIC50は30 nMであることが示されています。TWS119はマウス胚腫瘍およびES細胞の両方で神経分化を強力に誘導することがわかっています。TWS119は肝星状細胞（HSC）に対して処理すると、β-カテニンのリン酸化が減少し、β-カテニンの核内移行を誘導し、グルタミン合成酵素の産生を高め、平滑筋アクチンとWnt5aの合成を妨げますが、神経膠線維酸性タンパク質、Wnt10b、およびペア状ホメオドメイン転写因子2cの発現を促進します。TWS119はβ-カテニンの急速な蓄積を引き起こし（平均6.8倍の増加をデンシトメトリーで測定）、TcfおよびLefが結合するDNA配列を含むオリゴヌクレオチドとの核内タンパク質相互作用を増強し、Tcf7、Lef1およびJun、Ezd7（Frizzled-7をコードする）、Nlk（Nemo様キナーゼをコードする）を含む他のWntターゲット遺伝子の発現を急激に上昇させます。TWS119はT細胞特異的な殺傷およびIFN-γ放出の用量依存的な減少を誘導し、IL-2を産生する能力を保持します。最近の研究では、TWS119による処理で多クローンに活性化されたヒトT細胞にWntシグナル伝達が誘導されることが示されています。これらのT細胞は、制御活性化T細胞と比較して、CD45RA(+)CD62L(+)の表現型を保持し、これはCD45RO(+)CD62L(-)のエフェクタ表現型に進行し、これはTWS119の用量依存的な方法で発生します。TWS119によって誘導されたWntシグナル伝達は、細胞分裂のブロックの結果としてT細胞の増殖を減少させ、T細胞活性化に応じた脱顆粒およびIFN-γ産生によって測定されるT細胞エフェクタ機能の獲得を妨げます。T細胞分裂のブロックは、TWS119処理されたT細胞におけるIL-2Rαの発現が減少し、自己分泌IL-2を使用して増殖する能力が低下することに起因する可能性があります。
インビボ
30 mg/kgのTWS119が投与されたときに、細胞表面で低レベルのCD44と高レベルのCD62Lを発現した細胞集団。
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