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TAK-285

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番号
CEI-0934
説明
TAK-285は、新しい二重HER2およびEGFR（HER1）阻害剤で、IC50は17 nMおよび23 nMであり、HER4に対してHER1/2の選択性は10倍以上で、MEK1/5、c-Met、Aurora B、Lck、CSKなどに対しては効果が弱いです。フェーズ1。
CAS番号
871026-44-7
分子量
547.96
ストレージ
2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO中; 6ヶ月 -80度のDMSO中。
ターゲット
HER2、EGFR
IC50
17 nM; 23 nM
分子式
C26H25ClF3N5O3
化学名
N-(2-(4-(3-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニルアミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド
溶解度
DMSO 110 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール 54 mg/mL
インビトロ
34種類のキナーゼをテストした結果、TAK-285はHER4に対してのみIC50が260 nMで有意に阻害し、MEK1、MEK5、c-Met、Aurora B、Lck、CSK、Lyn Bに対してはそれぞれIC50が1.1 μM、5.7 μM、4.2 μM、1.7 μM、2.4 μM、4.7 μM、5.2 μMでわずかに阻害します。他のキナーゼに対してはIC50が>10 μMで活性を示しません。TAK-285はBT-474細胞（HER2過剰発現ヒト乳がん細胞株）に対してGI50が17 nMで有意な成長抑制活性を示します。HER2の強力な阻害剤であるSYR127063と比較して、TAK-285はHER2およびEGFRに対して同様のin vitro活性を示します。野生型タンパク質の完全な細胞質ドメインと比較して、HER2-KDおよびEGFR-KDの構造決定に使用された変異および短縮された境界は、TAK-285の阻害活性（IC50）を有意に変化させません。TAK-285はEGFRの不活性コンフォメーションに結合し、活性部位でラパチニブと類似の結合モードを示します。
インビボ
TAK-285の経口バイオアベイラビリティは、ラットで97.7%、マウスで72.2%であり、投与量は50 mg/kgです。TAK-285を100 mg/kgで1日2回、14日間経口投与すると、HER2過剰発現BT-474腫瘍異種移植マウスモデルにおいて、腫瘍/対照（T/C）比29%で有意な抗腫瘍効果を示し、体重には影響を与えません。BT-474モデルと同様に、TAK-285はマウスにおける4-1ST（HER2過剰発現ヒト胃癌腫瘍）異種移植に対して用量依存的な腫瘍成長抑制を示し、50 mg/kgおよび100 mg/kgの用量でそれぞれT/C比44%および11%を示し、マウスの体重に有意な減少は見られませんでした。さらに、TAK-285治療はラットにおいて4-1ST腫瘍の用量依存的な成長抑制を引き起こし、6.25 mg/kgおよび12.5 mg/kgの用量でT/C比38%および14%を示し、特に注目すべきは、25 mg/kgおよび50 mg/kgの用量でそれぞれT/C比-12%および-16%の腫瘍退縮を示すことです。TAK-285の経口投与後、ラットの脳内には薬理学的に活性な非結合型のTAK-285が大量に存在し（その自由血漿レベルの約20%）、TAK-285が中枢神経系の悪性腫瘍/転移の治療において潜在的な可能性を持つことを示しています。
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