PF 477736

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番号

CEI-0949

説明

PF-477736は、Kiが0.49 nMの選択的で強力なATP競合型Chk1阻害剤であり、VEGFR2、Aurora-A、FGFR3、Flt3、Fms（CSF1R）、RetおよびYesも阻害します。Chk1に対してChk2よりも約100倍の選択性を示します。フェーズ1。

エイリアス

PF-00477736

CAS番号

952021-60-2

分子量

419.48

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。

同義語

PF-00477736

ターゲット

ChK1, ChK2, VEGFR2, はい, Fms

IC50

0.49 nM; 47 nM; 8 nM; 14 nM; 10 nM

分子式

C22H25N7O2

化学名

シクロヘキサンアセタミド、α-アミノ-N-[5,6-ジヒドロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1H-ピロロ[4,3,2-ef][2,3]ベンゾジアゼピン-8-イル]、(αR)-

溶解度

DMSO 6 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

PF-477736 (128 nM) は、CA46およびHeLa細胞において、カンプトテシン誘発のDNA損傷チェックポイントを用量依存的に無効化します。PF-477736は、HT29細胞において、対応するアポトーシス細胞集団の増加を伴い、ゲムシタビン誘発のS期停止を効果的に無効化します。PF-477736 (540 nM) は、HT29細胞において、時間および用量依存的にゲムシタビン誘発の細胞毒性を増強します。PF-477736は、MTTアッセイにおいて、p53欠損のヒト癌細胞株の広範なパネルに対する化学療法薬の成長抑制活性を増強します。PF-477736 (360 nM) をゲムシタビンで停止した細胞に追加すると、DNA損傷部位近くのγ-H2AX分子の数が増加し、H2AXリン酸化の強度が劇的に増加します。PF-477736 (0.5 nM) は、HL-60細胞において、クルクミン存在下でp73およびP53のリン酸化を選択的に阻害します。PF-477736 (360 nM) は、COLO205細胞において、ドセタキセル誘発のヒストンH3 (Ser10) およびCdc25C (Ser216) のリン酸化を抑制し、アポトーシスを増強します。PF-477736 (250 nM) とMK-1775の組み合わせは、OVCAR-5細胞において顕著な相乗的細胞毒性活性を示します。PF-477736 (250 nM) とMK-1775の組み合わせは、OVCAR-5細胞においてDNA含量が2Nから4Nの細胞の蓄積を引き起こします。PF-477736 (250 nM) とMK-1775の組み合わせは、DNA複製の終了前に早期有糸分裂を引き起こし、損傷したDNAがOVCAR-5細胞におけるアポトーシス細胞死を引き起こします。

インビボ

PF-477736（4 mg/kg i.v.）は、ラットにおいて終末半減期（T1/2）が2.9時間、AUCが5.72 μg×hr/mL、CLpが11.8 mL/min/kgとなります。PF-477736は、Colo205異種移植マウスモデルにおいて、最大耐用量のゲムシタビンの抗腫瘍活性を用量依存的に強化します。PF-477736（12 mg/kg）は、Colo205異種移植マウスモデルにおいて、ヒストンH3（Ser10）およびリン酸化ヒストンH2AXのリン酸化の増加を誘導します。PF-477736（15 mg/kg i.p.）は、COLO205およびMDA-MB-231異種移植モデルにおいて、ドセタキセルによる腫瘍成長抑制および腫瘍成長遅延を強化します。PF-477736（10 mg/kgを1日1回i.p.）とMK-1775（30 mg/kgを1日2回経口）を併用すると、OVCAR-5異種移植を有するマウスにおいて腫瘍成長抑制がより大きくなります。

酵素

カタログ	製品名	EC番号	CAS番号	ソース	価格
NATE-0122	チェックポイントキナーゼ2、活性型ヒト、組換え			E. coli	お問い合わせ

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