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MK-5108 (VX-689)

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番号
CEI-0830
説明
MK-5108 (VX-689) は、IC50が0.064 nMの非常に選択的なオーロラA阻害剤であり、オーロラB/Cに対してオーロラAに対して220倍および190倍の選択性を持ちながら、TrkAに対しては100倍未満の選択性で阻害します。フェーズ1。
CAS番号
1010085-13-8
分子量
461.94
ストレージ
2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。
ターゲット
オーロラ A
IC50
0.064 nM
分子式
C22H21ClFN3O3S
溶解度
DMSO 92 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL
インビトロ
MK-5108はATP競合的な方法でAurora-Aの活性を抑制します。MK-5108は、バイオケミカルアッセイにおいて、他のファミリーキナーゼであるAurora-B（220倍）およびAurora-C（190倍）に対して強力な選択性を示します。MK-5108は、他のプロテインキナーゼに対してもAurora-Aに対して高い選択性を示します。MK-5108は、<100倍の選択性で唯一のキナーゼ（TrkA）を抑制します。MK-5108は、MLN8054よりもAurora-Aに対してより選択的である可能性があります。pHH3陽性細胞の誘導と一致して、MK-5108はG2-M期における細胞の蓄積を誘導します。MK-5108は、HCC1143、AU565、MCF-7、HCC1806、CAL85-1を含む腫瘍細胞の増殖を抑制し、それぞれIC50は0.42 μM、0.45 μM、0.52 μM、0.56 μM、0.74 μMです。MK-5108は、LEIO285、LEIO505、SK-LSM1の3つの細胞株において、約100 nMのIC50で細胞生存率を用量依存的に低下させます。LEIO285でMK-5108とインキュベーションすると、治療後48時間および72時間でG2/M期の細胞の割合が増加します。MK-5108は、両方の時間点でDMSO処理された対照培養と比較してCaspase 3/7活性を有意に増加させます。LEIO505細胞では、MK-5108は24時間でG2/M期に蓄積する細胞を増加させますが、48時間または72時間ではそうではありません。MK-5108はULMS細胞株をM期で停止させます。MK-5108はLEIO285細胞におけるゲムシタビンのIC50を低下させますが、LEIO505およびSK-LMS1細胞におけるゲムシタビンのIC50を増加させます。
インビボ
MK-5108は、16 mg/kgおよび32 mg/kgの用量でpHH3陽性細胞を誘導します。8 mg/kgおよび16 mg/kgでのMK-5108の血漿濃度は、それぞれ1.7 μMおよび4.4 μMです。MK-5108治療は、腫瘍および皮膚組織におけるpHH3の誘導をもたらし、これは2時間で始まり、4時間で最大に達します。15 mg/kgおよび30 mg/kgでのMK-5108治療は、治療群の平均腫瘍体積の変化が対照群の平均変化の割合（%T/C）で、11日目に10%および−6%、18日目に17%および5%の有意な腫瘍成長抑制をもたらします。MK-5108は両用量で良好に耐容され、体重の減少は最小限です。MK-5108は、SW48腫瘍を有するヌードラットにおいて間欠的投与を通じて有意な抗腫瘍活性を示し、15 mg/kgおよび45 mg/kgのMK-5108は、10日目にそれぞれ35%および7%、27日目に58%および32%の用量依存的な腫瘍成長抑制を引き起こします。
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