MK-2461

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番号

CEI-0939

説明

MK-2461は、c-Met（WT/変異体）に対する強力で多目的な阻害剤で、IC50は0.4-2.5 nMであり、RonやFlt1に対しては効果が弱いです。c-Metターゲットに対するFGFR1、FGFR2、FGFR3、PDGFRβ、KDR、Flt3、Flt4、TrkA、TrkBに対しては8倍から30倍の選択性があります。フェーズ1/2。

CAS番号

917879-39-1

分子量

495.55

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO中; 6ヶ月 -80度のDMSO中。

ターゲット

c-Met、Ron、Flt1/3、PDGFRβ、Mer、FGFR1/2/3

IC50

2.5 nM; 7 nM; 10 nM/22 nM; 22 nM; 24 nM; 65 nM/39 nM/50 nM

分子式

C24H25N5O5S

化学名

N-((2R)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-N-メチル-N'-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-オキソ-5H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-7-イル]スルファミド

溶解度

DMSO 99 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

MK-2461は、FGFR1、FGFR2、FGFR3、KDR、TrkA、TrkB、Flt4をそれぞれIC50が65 nM、39 nM、50 nM、44 nM、46 nM、61 nM、78 nMで強力に阻害します。野生型c-Metと比較して、MK-2461はN1100Y、Y1230C、Y1230H、Y1235D、M1250Tなどの腫瘍原性c-Metキナーゼ変異体の活性をより強力に阻害し、IC50はそれぞれ1.5 nM、1.5 nM、1.0 nM、0.5 nM、0.4 nMです。MK-2461は、脱リン酸化c-Metよりもリン酸化c-Metにより強く結合します。MK-2461は、c-MetのCOOH末端ドッキングドメインのATP誘導自己リン酸化を強力に阻害しますが、活性化ループには影響を与えません。対照的に、MK-2461はKato III細胞におけるFGFR2の活性化ループ（Y653/Y654）およびH1703細胞におけるPDGFRα（Y849）のリン酸化をIC50が<0.3 μMで阻害します。MK-2461は、HGF誘導の4MBr-5細胞のミトジェネシスをIC50が204 nMで阻害し、HGF誘導のHPAF II細胞の移動をIC50が404 nMで阻害し、さらにHGF誘導のMDCK細胞の分岐チューブ形成を阻害します。加えて、MK-2461は、Tpr-MetまたはTpr-Met（Y362C）変異体で変換された32D細胞のIL-3非依存性増殖をIC50が約100 nMで強力に阻害します。MK-2461は、大規模な腫瘍細胞株パネルの増殖を有意に阻害し、特にMETまたはFGFR2のゲノム増幅を持つ腫瘍細胞に対して強力です。

インビボ

MK-2461治療は、GTL-16腫瘍におけるc-Met (Y1349)のリン酸化をIC50約1 μMで有意に抑制します。MK-2461を10 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kgを1日2回、また200 mg/kgを1日1回経口投与することで、マウスのGTL-16異種移植腫瘍の成長をそれぞれ62%、77%、75%、90%抑制します。同様に、MK-2461を134 mg/kgを1日2回投与することで、c-Met単一ヌクレオチド変異体T3936CおよびT3997Cを持つNIH3T3腫瘍の成長をそれぞれ78%および62%抑制します。

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