GW2580

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番号

CEI-0933

説明

GW2580は、c-FMSに対する選択的CSF-1R阻害剤で、IC50は30 nMであり、b-Raf、CDK4、c-KIT、c-SRC、EGFR、ERBB2/4、ERK2、FLT-3、GSK3、ITK、JAK2などと比較して150倍から500倍の選択性を持っています。

CAS番号

870483-87-7

分子量

366.41

ストレージ

2年間 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO中; 6ヶ月 -80度のDMSO中。

ターゲット

c-FMS

IC50

30 nM

分子式

C20H22N4O3

化学名

2,4-ピリミジンジアミン、5-[[3-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]-

溶解度

DMSO 48 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

GW2580は、0.06 μMでin vitroでヒトcFMSキナーゼを完全に阻害します。GW2580は、CSF-1刺激を受けたM-NFS-60骨髄腫瘍細胞、血清刺激を受けたNSO骨髄腫瘍細胞、CSF-1刺激を受けた新鮮に分離されたヒト単球、VEGF刺激を受けたヒト臍帯静脈血管内皮細胞の成長をそれぞれIC50が0.33、13.5、0.47および12 μMで阻害します。1 μMのGW2580は、マウスM-NFS-60骨髄細胞およびヒト単球のCSF-1誘導成長を完全に阻害し、ヒト破骨細胞、ラット頭蓋骨、およびラット胎児長骨の培養における骨の分解を完全に阻害します。GW2580は、10 ng/mLで刺激されたRAW264.7マウスマクロファージにおけるCSF1Rリン酸化をIC50約10 nMで阻害します。GW2580は、TRKA活性もIC50が0.88 μMで阻害します。

インビボ

GW2580（CSF-1プライミング用量の0.5時間前に40 mg/kg経口投与）は、外因性CSF-1がマウスにおけるLPS誘発TNF-α産生を63%増加させる能力を阻害します。CSF-1プライミングの前にマウスに投与されると、GW2580はCSF-1がマウスのIL-6産生を増加させる能力を完全にブロックします。GW2580（80 mg/kg経口投与）は、腹腔内のCSF-1依存性M-NFS-60腫瘍細胞の成長を完全に抑制します。GW2580（80 mg/kg）は、チオグリコレート注射の1週間前と注射後の4日間にわたり、1日2回経口投与されると、チオグリコレート注射後の腹腔内のマクロファージの蓄積を45%減少させます。21日間のアジュバント関節炎モデルでは、GW2580（50 mg/kg）が0日目から21日目、7日目から21日目、または14日目から21日目まで1日2回投与されると、関節の結合組織と骨の破壊を抑制します。GW2580（160 mg/kg）は、移植された3LL肺腫瘍において、末梢血からの骨髄細胞の腫瘍への動員を抑制することにより、総CD45+ CD11b+骨髄系細胞、CD11b+ F4/80+ TAM、CD11b+ Gr-1+ MDSCの2倍以上の減少を引き起こします。GW2580（80 mg/kg）治療は、Vegf-a（35%減少）およびMmp9（70%減少）の発現、ならびに腫瘍血管密度（CD31染色）を抑制することができます。GW2580と抗-VEGFR-2抗体の併用療法は、腫瘍成長の相乗的な減少をもたらします。DC101単独では腫瘍成長を35%減少させ、DC101とGW2580の組み合わせは、約70%の明らかな相乗的腫瘍成長減少をもたらします。

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