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GSK461364

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番号
CEI-0944
説明
GSK461364は、Kiが2 nMの精製されたPlk1を阻害します。Plk2/3に対しては1000倍以上の選択性があります。フェーズ1。
CAS番号
929095-18-1
分子量
543.6
ストレージ
2年間 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO中; 6ヶ月 -80度のDMSO中。
ターゲット
Plk1
IC50
2.2 nM (Ki)
分子式
C27H28F3N5O2S
化学名
5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)methyl)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-((R)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
溶解度
DMSO 10 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール 30 mg/mL
インビトロ
GSK461364は、非分裂のヒト細胞において最小限の毒性で、複数の起源からの癌細胞株の増殖を抑制します。WT p53のRNAサイレンシングは、GSK461364の抗増殖活性を高めます。多くの癌治療がp53 WT患者においてより効果的である傾向があるため、p53欠損腫瘍のGSK461364に対する高い感受性は、他の化学療法に抵抗性の腫瘍やこれらの遺伝子型に対する初期治療の機会を提供する可能性があります。GSK461364はチオフェンアミドであり、in vitroで精製されたPlk1酵素をKi 2 nMで抑制し、Plk2およびPlk3に対して100倍以上の選択性を持っています。GSK461364は細胞増殖の強力な阻害剤であり、テストされたほとんどの細胞株において100 nM未満で50%の成長抑制（GI50）を引き起こし、ヒトの非増殖細胞に対して限られた毒性を示します。細胞周期の進行の抑制は濃度依存性であり、高濃度のGSK461364ではG2期での初期遅延が見られ、低濃度ではM期での停止が見られます。現在、GSK461364は初めてのヒトにおける用量漸増試験中です。TP53遺伝子に変異を持つ細胞株はGSK461364に対してより敏感である傾向があり、RNAサイレンシングによるp53応答の抑制は、一部のp53野生型（WT）細胞において感受性を高めます。さらに、これらのより敏感な細胞株は、TP53変異に関連する特徴である染色体不安定性のレベルが増加しています。前臨床試験では、GSK461364は複数の（>120）腫瘍細胞株に対して抗増殖活性を示し、これらの細胞株の83%以上および91%の増殖を強力に抑制し、それぞれIC50値は50 nMおよび100 nM未満です。
インビボ
GSK461364による細胞培養の成長抑制は細胞静止的または細胞毒性である可能性がありますが、適切な投与スケジュールの下で腫瘍退縮を引き起こします。GSK461364はヒト腫瘍異種移植モデルにおいて明確な抗腫瘍活性を示します。GSK461364はマウス異種移植において用量依存的な有糸分裂停止を示し、これは腫瘍成長への影響と相関しています。GSK461364の腹腔内投与は、Colo205異種移植を含むさまざまな異種移植モデルにおいて腫瘍の退縮または成長遅延を引き起こします。GSK461364を使用してin vivoでPlk1を抑制すると、単極または崩壊した有糸分裂紡錘体からなる異常な有糸分裂像を伴う有糸分裂停止が生じます。
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