ダヌセルチブ (PHA-739358)

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番号

CEI-0926

説明

ダヌセルチブ（PHA-739358）は、IC50が13 nM/79 nM/61 nMのオーロラA/B/C用のオーロラキナーゼ阻害剤であり、Abl、TrkA、c-RET、FGFR1に対しては適度に強力で、Lck、VEGFR2/3、c-Kit、CDK2などに対してはそれほど強力ではありません。フェーズ2。

CAS番号

827318-97-8

分子量

474.55

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO中; 6ヶ月 -80度のDMSO中。

ターゲット

オーロラ A/B/C, Bcr-Abl, c-RET, FGFR, TrkA

IC50

13 nM/79 nM/61 nM; 25 nM; 31 nM; 47 nM; 30 nM

分子式

C26H30N6O3

化学名

(R)-N-(5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンザミド

溶解度

DMSO 95 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

Danusertibは、FGFR1、Abl、Ret、Trkaなどの他のキナーゼの活性を抑制し、それぞれのIC50は47 nM、25 nM、31 nM、31 nMです。細胞アッセイでは、野生型およびp53欠損MEFをDanusertibで処理した後、野生型細胞は48時間まで維持される有糸分裂の停止（4N）を示します。一方、p53欠損細胞は4N DNA段階で停止せず、追加のDNA合成ラウンドを続けて>8Nになります。Danusertibによる処理は、p53タンパク質レベルの増加と、p53によって転写的に調節されることが知られているp21タンパク質の関連する増加をもたらします。Danusertibの濃度を増加させると、BCR-ABL陽性（K562、BV173）およびBCR-ABL陰性（HL60）細胞において、48時間後の細胞成長が用量依存的に減少します。

インビボ

25 mg/kgのダヌセルチブ（b.d. i.v.）をHL-60異種移植ラットに投与すると、腫瘍成長が75%抑制され、1匹の動物では完全な退縮が見られました。ダヌセルチブは腫瘍成長の抑制を伴うバイオマーカーの調節を引き起こします。これは、オーロラキナーゼ抑制の予想される作用機序と一致しています。ダヌセルチブはK562細胞の増殖を有意に抑制し、10日間の治療期間中に腫瘍成長をほぼ抑制しました。

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