CHIR-99021 (CT99021) HCl

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番号

CEI-0886

説明

CHIR-99021 HCl (CT99021) は、IC50 が 10 nM/6.7 nM の GSK-3α/β 阻害剤である CHIR-99021 の塩酸塩です。GSK-3 とその最も近いホモログである Cdc2 および ERK2 を区別する能力があります。

CAS番号

252917-06-9（フリーベース）

分子量

501.8

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。

ターゲット

GSK-3α, GSK-3β

IC50

10 nM; 6.7 nM

分子式

C22H18Cl2N8.HCl

化学名

6-(2-(4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)エチルアミノ)ニコチニトリル塩酸塩

溶解度

DMSO 93 mg/mL; 水 8 mg/mL; エタノール 2 mg/mL

インビトロ

CHIR-99021は、最も近いホモログであるCDC2およびERK2、ならびに他のプロテインキナーゼに対してGSK-3に対して500倍以上の選択性を示します。さらに、CHIR-99021は、22の薬理学的に関連する受容体のパネルに対してのみ弱い結合を示し、23の非キナーゼ酵素のパネルに対してはほとんど抑制活性を示しません。CHIR-99021は、インスリン受容体を発現するCHO-IR細胞において、EC50が0.763 μMでグリコーゲン合成酵素（GS）の活性化を誘導します。インスリンの作用を模倣することに加えて、CHIR-99021（3 μM）によるGSK-3の抑制は、自由な細胞質β-カテニンを1.9倍増加させ、3T3-L1前脂肪細胞における古典的なWntシグナル伝達経路を模倣します。分化の最初の3日間のいずれかにおいて、CHIR-99021治療は、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質α（C/EBPα）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）の誘導を阻害することにより、前脂肪細胞の分化をIC50が0.3 μMで抑制します。リチウム塩化物やAR-A014418とは異なり、CHIR-99021治療は、高濃度でもINS-1E細胞の生存率を低下させません。代わりに、CHIR-99021は、INS-1E細胞の増殖率を用量依存的に大幅に増加させ、高グルコースおよび高パルミチン酸によって誘発されるINS-E細胞死を濃度依存的に有意に抑制します。CHIR-99021は、1 μMという低濃度で分離したラットアイレットにおける一次ベータ細胞の複製を促進し、5 μMのCHIR-99021治療で細胞複製が2-3倍増加します。

インビボ

CHIR-99021を30 mg/kg経口投与すると、2型糖尿病の齧歯類モデルにおいてグルコース代謝が促進され、投与後3-4時間で最大プラズマグルコースがほぼ150 mg/dl減少しますが、プラズマインスリンはコントロールレベルと同じかそれ以下に留まります。CHIR-99021を16 mg/kgまたは48 mg/kg、ZDFラットにおける経口グルコース負荷の1時間前に経口投与すると、プラズマグルコースがそれぞれ16 mg/kgで14%、48 mg/kgで33%減少し、48 mg/kgの高用量では経口グルコース負荷前の高血糖も減少します。CHIR-99021の投与は、マウスまたはヒトの造血幹細胞（HSC）を移植された受容体マウスにおける造血再生を有意に増強し、GSK-3がHSC活性の特異的な調節因子であることを示唆しています。

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