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CH5132799

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番号
CEI-0828
説明
CH5132799は、クラスI PI3K、特にPI3KαをIC50 14 nMで阻害します。PI3Kβδγに対しては効果が低く、PIK3CA変異細胞株に対しては感受性があります。フェーズ1。
CAS番号
1007207-67-1
分子量
377.42
ストレージ
2年間 -20度 センチグレードの粉末; 2週間 4度 センチグレードのDMSO; 6ヶ月 -80度 センチグレードのDMSO。
ターゲット
PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ
IC50
0.014 μM; 0.12 μM; 0.50 μM; 0.036 μM
分子式
C15H19N7O3S
化学名
5-(7-(メチルスルホニル)-2-モルフォリノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン
溶解度
DMSO 12 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL
インビトロ
CH5132799は、クラスI PI3K、PI3Kα（IC50 = 0.014 μM）、PI3Kβ（IC50 = 0.12 μM）、PI3Kδ（IC50 = 0.50 μM）、PI3Kγ（IC50 = 0.036 μM）を選択的に阻害しますが、クラスII PI3K、クラスIII PI3KおよびmTORに対してはあまり阻害効果を示さず、26のタンパク質キナーゼに対しては阻害活性がありません（IC50 > 10 μM）。CH5132799は、腫瘍原性変異E542K（IC50 = 6.7 nM）、E545K（IC50 = 6.7 nM）、H1047R（IC50 = 5.6 nM）を持つPI3Kαに対して、野生型PI3Kαよりも強い阻害活性を示します。CH5132799で処理された乳がんKPL-4細胞は、PIK3CA変異を持ち、Aktおよびその直接基質であるPRAS40およびFoxO1/3aのリン酸化、ならびに下流因子であるS6K、S6および4E-BP1のリン酸化が効果的に抑制されます。PIK3CA変異を持つ癌細胞株は、CH5132799に対して著しく感受性があります。PI3K経路が変異によって活性化されたヒト腫瘍細胞株において、CH5132799は強力な抗増殖活性を示します [HCT116（CRC）：IC50 = 0.20 μM、KPL-4（BC）：IC50 = 0.032 μM、T-47D（BC）：IC50 = 0.056 μM、SK-OV-3（卵巣）：IC50 = 0.12 μM]。CH5132799はKPL-4細胞におけるAKTのリン酸化を効果的に抑制します。
インビボ
CH5132799は、PIK3CA変異を持ついくつかの異なる異種移植モデルにおいて強力なin vivo抗腫瘍活性を示します。CH5132799は、長期のエベロリムス投与によってmTORC1阻害によるAkt活性化と異種移植腫瘍の再生を克服します。CH5132799は、優れた経口バイオアベイラビリティ（BA）（マウスで101%）、ヒト肝ミクロソーム安定性、PC-3異種移植モデルにおけるin vivo抗腫瘍活性を示す臨床候補です（TGI: 25 mg/kg、経口、q.d. × 11日で101%）。CH5132799は、マウス、ラット、サル、犬において良好な経口BAを示します（F: 54.2-101%）。ヒト乳がん（KPL-4: PI3Ka H1047R）異種移植モデルにおいて、CH5132799（12.5 mg/kg、q.d.）による経口治療は強力な腫瘍退縮を示します。この強力な退縮は、6週間の投与中に維持され、間欠的投与スケジュール（q.d., 2週間投与/1週間休薬; q.d., 5日投与/2日休薬）でも維持されることから、柔軟な投与スケジュールが臨床で適用可能であることを示唆しています。
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