CEP-32496

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番号

CEI-0850

説明

CEP-32496は、BRAF(V600E/WT)およびc-Rafの高い活性を持つ阻害剤で、Kdはそれぞれ14 nM/36 nMおよび39 nMであり、Abl-1、c-Kit、Ret、PDGFRβおよびVEGFR2に対してはそれぞれ中程度の活性を示します。MEK-1、MEK-2、ERK-1およびERK-2に対しては無視できる親和性です。フェーズ1/2。

CAS番号

1188910-76-0

分子量

517.46

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。

ターゲット

BRAF(V600E)、BRAF(WT)、c-Raf、Abl-1、CSF-1R

IC50

14 nM; 36 nM; 39 nM; 3 nM; 9 nM

分子式

C24H22F3N5O5

化学名

尿素、N-[3-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリン)オキシ]フェニル]-N-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)-3-イソキサゾリル]-

溶解度

DMSO 9 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

CEP-32496は、A375細胞（BRAFV600E）の増殖をEC50 78 nMで抑制します。CEP-32496は、変異BRAFを発現する腫瘍細胞株（A375、SK-MEL-28、Colo-205、Colo-679、HT-144）に対して、野生型BRAFを発現する細胞株（HCT116、Hs578T、LNCaP、DU145、PC-3）よりも敏感な細胞毒性を示します。CEP-32496は、ヒトメラノーマ（A375）および大腸癌（Colo-205）細胞株において、ミトゲン活性化プロテイン（MAP）/細胞外シグナル調節（ER）キナーゼ（MEK）リン酸化（pMEK）をそれぞれIC50 78 nMおよび60 nMで抑制します。

インビボ

CEP-32496は、マウス、犬、サル、およびヒトの肝ミクロソーム調製物において良好な安定性を示し、すべてのアッセイで測定された内因性クリアランス値は<23 (μL/min)/mg、t1/2は> 60分です。CEP-32496（30 mg/kg、経口、BID）は、Colo-205異種移植マウスモデルにおいて腫瘍静止を示し、部分的腫瘍退縮（PR）の発生率は40%です。一方、100 mg/kgの投与群は腫瘍静止と80%のPRの発生率の両方を示します。CEP-32496（30 mg/kg、経口、BID）は、投与後2時間および6時間の時点で腫瘍ライセートにおける正規化pMEKの50%および75%の抑制を引き起こしますが、55 mg/kgの投与はColo-205異種移植マウスモデルにおいて投与後2時間から10時間の間にpMEKの75%から57%の抑制をもたらします。CEP-32496は、複数の前臨床種において経口バイオアベイラビリティがあり（ラット、犬、サルで>95%）、CEP-32496（100 mg/kg）は、ヌードマウスのBRAF(V600E)大腸癌異種移植においてpMEKおよびpERKの抑制を引き起こし、持続的な腫瘍静止および退縮をもたらします。

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