カボザンチニブマレート (XL184)

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番号

CEI-0842

説明

カボザンチニブマレートは、強力なVEGFR2阻害剤であるカボザンチニブのマレートであり、IC50は0.035 nMです。また、c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2、AXLをそれぞれIC50が1.3 nM、4 nM、4.6 nM、12 nM/11.3 nM/6 nM、14.3 nM、7 nMで阻害します。

CAS番号

1140909-48-3

分子量

635.59

ストレージ

2年間 -20度セルシウスの粉末; 2週間 4度セルシウスのDMSO; 6ヶ月 -80度セルシウスのDMSO。

ターゲット

VEGFR2、c-Met、Ret、c-Kit、Flt-1/3/4、Tie2

IC50

0.035 nM; 1.3 nM; 4 nM; 4.6 nM; 12 nM/11.3 nM/6 nM; 14.3 nM

分子式

C28H24FN3O5.C4H6O5

化学名

ブタンジオ酸、2-ヒドロキシ-、(2S)-、N-[4-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリン)オキシ]フェニル]-N'-(4-フルオロフェニル)-1,1-シクロプロパンジカルボキサミドとの化合物 (1:1)

溶解度

DMSO 127 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

カボザンチニブは、RONおよびPDGFRβに対してそれぞれIC50が124 nMおよび234 nMで弱い阻害活性を示し、FGFR1に対してはIC50が5.294 μMで低い活性を示します。カボザンチニブは低濃度（0.1-0.5 μM）で、MPNST細胞における構成的および誘導的なMetリン酸化とその結果としての下流シグナル伝達の顕著な阻害を引き起こし、HGF誘導のMPNST細胞の移動および浸潤を阻害します。カボザンチニブはまた、サイトカイン刺激を受けたヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）におけるMetおよびVEGFR2のリン酸化の顕著な阻害を引き起こします。カボザンチニブは0.1 μMではMPNST細胞の成長に対して有意な影響を与えませんが、5-10 μMではMPNST細胞の成長を有意に阻害します。

インビボ

RIP-Tag2マウスにおける30 mg/kgのカボザンチニブ治療は、自発的な膵島腫瘍の83%の腫瘍血管を破壊し、ペリサイトと空の基底膜スリーブを減少させ、広範な腫瘍内低酸素症と広範な腫瘍細胞アポトーシスを引き起こし、薬物撤退後の腫瘍血管の再生を遅らせます。これは、VEGFRをブロックするがc-MetをブロックしないXL999と比較して、より顕著であり、血管性の43%の減少を示唆しています。これは、VEGFRと他の機能的に関連する受容体チロシンキナーゼ（RTK）の同時阻害が血管新生の抑制を増幅することを示唆しています。カボザンチニブはまた、原発腫瘍の浸潤性を減少させ、転移を減少させます。30 mg/kg/日でのカボザンチニブは、SCIDマウスにおけるヒトMPNST異種移植腫瘍の成長と転移を有意に抑制します。カボザンチニブの投与は、乳房、肺、神経膠腫腫瘍モデルにおける腫瘍成長の用量依存的抑制を引き起こし、腫瘍および内皮細胞の増殖の減少とアポトーシスの増加に関連しています。カボザンチニブの単回経口投与は、MDA-MB-231腫瘍を有するマウスおよびC6腫瘍を有するラットにおいて、それぞれ100 mg/kgおよび10 mg/kgで持続的な腫瘍成長抑制を引き起こすのに十分です。

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