ブリバニブアラニナート (BMS-582664)

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番号

CEI-0913

説明

ブリバニブアラニナート（BMS-582664）は、IC50が25 nMのVEGFR2に対するATP競合阻害剤BMS-540215のプロドラッグです。

CAS番号

649735-63-7

分子量

441.46

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。

ターゲット

VEGFR2、Flk1、VEGFR1、FGFR1

IC50

25 nM; 89 nM; 380 nM; 148 nM

分子式

C22H24FN5O4

化学名

(S)-((R)-1-(4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-イルオキシ)プロパン-2-イル) 2-アミノプロパン酸エステル

溶解度

DMSO 88 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール 88 mg/mL

インビトロ

BMS-582664は、VEGF刺激およびFGF刺激によるHUVECの増殖をそれぞれIC50が40 nMおよび276 nMで抑制します。BMS-582664（2 μM）は、VEGFおよびbFGF刺激を受けたSK-HEP1細胞およびHepG-2細胞において、VEGFR2、FGFR1、ERK1/2およびAktのリン酸化を有意に抑制しますが、BMS-582664単独では非刺激細胞におけるリン酸化されたERK1/2、Akt、VEGFR2およびFGFR1のレベルにはほとんど影響を与えません。BMS-582664は、CYP2C19、CYP3A4(BFC)およびCYP3A4 (BzRes)をそれぞれIC50が2.4 μM、0.51 μMおよび1.6 μMで抑制します。BMS-582664は高い固体状態の安定性を示し（12週間の間に50℃で乾燥剤と共に0.3%の劣化のみ）、pH 6.5までの許容できる溶液状態の安定性を持っています。

インビボ

BMS-582664（50 mg/kg）は、マウスにおいてAUCが136 μM×hr、Cmaxが41 μMとなります。BMS-582664（60 mg/kg、経口）は、Tmaxが1時間で急速に吸収され、半減期（t1/2）が2.7時間、平均滞留時間（MRT）が3.6時間となります。BMS-582664（25 mg/kg）は、ラットにおいてAUCが13.4 μM×hr、Cmaxが6.4 μMとなります。BMS-582664は、H3396異種移植腫瘍を持つ無胸腺マウスにおいて、60 mg/kgおよび90 mg/kgの用量で腫瘍成長抑制率が85%および97%で、確立された腫瘍の成長を用量依存的に抑制します。BMS-582664は、患者由来の異種移植ライン06-0606を持つマウスにおいて、50 mg/kgおよび100 mg/kgの用量で腫瘍の成長率を55%および13%抑制します。BMS-582664（60 mg/kg、経口）は、患者由来の異種移植ライン06-0606を持つマウスにおいて、犠牲時の腫瘍重量を有意に減少させ、アポトーシスを増加させ、微小血管密度を減少させ、細胞増殖を抑制し、細胞周期調節因子をダウンレギュレートします。BMS-582664は、無胸腺マウスにおけるL2987非小細胞肺腫瘍異種移植アッセイにおいて、80 mg/kgおよび107 mg/kgの用量で腫瘍成長抑制率が85%および97%で、確立された腫瘍の成長を用量依存的に抑制します。BMS-582664（100 mg/kg）は、無胸腺マウスにおけるL2987非小細胞肺腫瘍異種移植アッセイで、チロシンキナーゼ受容体1（Tie-1）、コラーゲンタイプIVアルファ1（Col4a1）、補体成分1、qサブコンポーネント受容体1（C1qr1）、アンジオテンシン受容体様1（Agtrl1）、および血管内皮カドヘリン（Cdh5）を有意に調節します。BMS-582664（100 mg/kg）は、L2987およびHCT116の2つの異種移植マウスモデルにおいて、内皮細胞の新たな成長を抑制します。

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