BMS-754807

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番号

CEI-0827

説明

BMS-754807は、IGF-1R/InsRの強力で可逆的な阻害剤であり、IC50は1.8 nM/1.7 nMです。Met、Aurora A/B、TrkA/B、Ronに対しては効果が弱く、Flt3、Lck、MK2、PKA、PKCなどに対してはほとんど活性を示しません。フェーズ1/2。

CAS番号

1001350-96-4

分子量

461.49

ストレージ

2年間 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。

ターゲット

IGF-1R、IR、Met、TrkA、TrkB

IC50

1.8 nM; 1.7 nM; 5.6 nM; 7.4 nM; 4.1 nM

分子式

C23H24FN9O

化学名

(S)-1-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド

溶解度

DMSO mg/mL; 水 mg/mL; エタノール mg/mL

インビトロ

BMS-754807は、間葉系（ユイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、脂肪肉腫）、上皮系（乳房、肺、膵臓、大腸、胃）、および造血系（多発性骨髄腫および白血病）を含む、異なる組織起源の広範なヒト腫瘍細胞株の成長を効果的に抑制します。最も感受性の高い細胞株に対するIC50値は5 nMから365 nMの範囲です。BMS-754807は、IGF-1R-Sal細胞およびRH41細胞の増殖をそれぞれIC50が7 nMおよび5 nMで抑制します。BMS-754807は、IGF-1R-Sal細胞、Rh41およびGeoにおけるIGF-1Rのリン酸化をそれぞれIC50が13 nM、6 nMおよび21 nMで抑制します。BMS-754807は、IGF-1R-Sal細胞、Rh41およびGeoにおけるAktのリン酸化をそれぞれIC50が22 nM、13 nMおよび16 nMで抑制します。BMS-754807は、コントロール（2.4%）と比較して、Rh41細胞において24時間でサブG1ピーク（23.1%）の増加によってより大きなアポトーシスを誘導します。BMS-754807は、IGF-Sal細胞株においてIGF-1Rのリン酸化（IC50 = 13 nM）および下流の標的であるAkt（IC50 = 22 nM）およびMAPK（IC50 = 13 nM）を抑制し、この細胞株における抗増殖IC50（7 nM）と一致するIC50を示します。BMS-754807とIGF-1Rのキナーゼドメインとの共結晶構造は、キナーゼのヒンジ領域内のMet1052およびGlu1050との間のドナー/アクセプター/ドナー水素結合トライアドを示しています。BMS-754807は、小児前臨床試験プログラム（PPTP）において23の細胞株に対して中央値EC50値0.62 μMを示します。

インビボ

BMS-754807（12.5mg/kg、経口）は、IGF-1R-Sal腫瘍を持つヌードマウスの腫瘍および血清におけるIGF-1Rリン酸化を抑制します。BMS-754807は、選択された上皮（IGF-1R-Sal、GEO、Colo205）、造血（JJN3）、および間葉系（RD1およびRh41）異種移植腫瘍モデルにおいて、TGIが53%から115%の範囲で腫瘍成長を抑制します。BMS-754807（6.25 mg/kg）は、pIGF-1RおよびpAKTの抑制と相関して、遺伝子組換え由来のIGF-Sal腫瘍マウスモデルにおいて完全な腫瘍成長抑制を達成します。BMS-754807のタンパク質結合率は、マウス血漿で98.5%からヒト血漿で95.9%の範囲です。BMS-754807は、113（mL/min）/kg、20（mL/min）/kg、3.5（mL/min）/kgおよび41（mL/min）/kgのクリアランスを示します。BMS-754807（25 mg/kg）は、KT-5（ウィルムス腫瘍）、KT-14（ラブドイド腫瘍）、Rh28（横紋筋肉腫）、およびOS-1異種移植マウスモデルにおいて腫瘍を有意に抑制します。

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