BMS-536924(HY-10262, CS-0117)

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番号

CEI-0901

説明

BMS-536924は、IC50が100 nMのATP競合型IGF-1R阻害剤であり、Mek、Fak、Lckに対しては控えめな活性を示し、Akt1、MAPK1/2に対しては非常に少ない活性を持っています。

CAS番号

468740-43-4

分子量

479.96

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。

ターゲット

IGF-1R、IR

IC50

100 nM; 73 nM

分子式

C25H26ClN5O3

溶解度

DMSO 96 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

BMS-536924は、FAKおよびLckをそれぞれ150 nMおよび341 nMのIC50で阻害します。BMS-536924は細胞の増殖を阻害し、AktおよびMAPKのリン酸化を妨げます。BMS-536924はMCF10A細胞におけるIGF-I刺激によるIGF-1Rシグナル伝達を阻害し、CD8-IGF-1R-MCF10Aにおける構成的IGF-1R活性をブロックします。MCF10A細胞を1 μMのBMS-536924で前処理すると、IGF-IがIGF-1Rのリン酸化を刺激する能力が完全にブロックされます。IGF-I刺激はERK1/2、GSK3β、およびAktのリン酸化の増加をもたらします。BMS-536924はこのリガンド誘導のリン酸化を阻害します。CD8-IGF-1R-MCF10A細胞にBMS-536924を処理すると、0.01 μMおよび0.1 μMで部分的な阻害が見られますが、1 μMの濃度で完全な受容体阻害が得られます。リン酸化されたIGF-1Rの最大阻害は、インキュベーション後10分で観察されます。BMS-536924は、最大48時間までIGF-1Rのリン酸化を阻害する能力を保持します。BMS-536924の添加は、1時間から時間依存的にAktのリン酸化を阻害します。48時間後には、Aktの活性化が完全にブロックされます。BMS-536924による治療は、TC32、HT1080/S、SK-LMS-1、H513およびCTR細胞を含むがん細胞株のパネルで抗増殖活性を示します。pIGF-1R/pIRはIGF-I/インスリン刺激により活性化され、この活性化はRh41およびRh36細胞株においてBMS-536924によって同様の効力で阻害されます。プログラム細胞死4（PDCD4）の発現、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）の切断、およびカスパーゼ-3は、BMS-536924で処理されたRh41細胞で上方制御されます。

インビボ

BMS-536924を100-300 mpkで経口投与すると、IGR-1R Sal腫瘍モデルを強く抑制します。非エンジニアリングのColo205ヒト大腸癌モデルでも有効性が観察されます。1日1回のスケジュール（100-300 mpk）または1日2回のスケジュール（50、100 mpk）で3を経口投与すると、この腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性が示されます。経口ブドウ糖耐性試験（OGTT）では、100 mpk（b.i.d.）がブドウ糖負荷後にグルコースレベルを有意に上昇させることが示されています。BMS-536924の薬物動態パラメータは、ポリエチレングリコール400と水（80:20 v/v）で経口投与されたマウス、ラット、犬、サルで決定されます。すべての種で良好なバイオアベイラビリティが明らかです。経口投与量を増加させると、齧歯類で有意な非線形薬物動態が観察されます。BMS-536924は、2週間の治療（100mg/kg）後にCD8-IGF-1R-MCF10A細胞の腫瘍異種移植体の体積を76%に減少させます。70 mg/kgのBMS-536924を経口投与すると、ヌードマウスに接種された腫瘍（TGBC-1TKB細胞）の成長が有意に抑制されます。BMS-536924は異種移植腫瘍においてアポトーシスを上昇させます。この治療は、マウスの体重や死亡時のグルコースレベルに悪影響を及ぼさないため、耐容性のある毒性を示唆しています。

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