BMS 777607

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番号

CEI-0831

説明

BMS-777607は、c-Met、Axl、Ron、およびTyro3に対するMet関連の阻害剤であり、IC50はそれぞれ3.9 nM、1.1 nM、1.8 nM、4.3 nMです。Lck、VEGFR-2、およびTrkA/Bに対して、Met関連ターゲットに対して40倍の選択性を持ち、他のすべての受容体および非受容体キナーゼに対しては500倍以上の選択性を示します。フェーズ1/2。

CAS番号

1025720-94-8

分子量

512.89

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO中; 6ヶ月 -80度のDMSO中。

ターゲット

c-Met、Axl、Ron、Tyro3

IC50

3.9 nM; 1.1 nM; 1.8 nM; 4.3 nM

分子式

C25H19ClF2N4O4

化学名

N-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-オキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド

溶解度

DMSO 47 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

BMS-777607は、選択的なATP競合型Metキナーゼ阻害剤であり、GTL-16細胞ライセートにおいてc-Metの自己リン酸化をIC50 20 nMで強力に阻害し、GTL-16細胞株、H1993およびU87などのMet駆動腫瘍細胞株において増殖の選択的阻害を示します。BMS-777607は、PC-3およびDU145前立腺癌細胞において、肝細胞成長因子（HGF）によって引き起こされるc-Metの自己リン酸化をIC50 <1 nMで阻害します。BMS 777607は腫瘍細胞の成長にほとんど影響を与えませんが、PC-3およびDU145細胞におけるHGF誘発性細胞散乱に対して阻害効果を示し、0.5 μMでほぼ完全な阻害を達成します。BMS 777607は、両細胞株において刺激された細胞の移動および浸潤を用量依存的に抑制します（IC50 < 0.1 μM）。BMS 777607（約10 μM）を高転移性のマウスKHT細胞に2時間適用すると、総c-Metには影響を与えずに、IC50 10 nMで自己リン酸化されたc-Metの基礎レベルを強力に排除し、ERK、Akt、p70S6KおよびS6を含む下流のシグナル伝達分子のリン酸化の用量依存的な阻害を引き起こします。BMS-777607（約1 μM）で24時間処理すると、KHT細胞の散乱、運動性および浸潤をナノモル範囲の用量で強力に阻害し、MET遺伝子のノックダウンと一致し、細胞増殖およびコロニー形成に対しては穏やかな影響を与えます。

インビボ

BMS 777607の経口投与（6.25-50 mg/kg）は、アシミニックマウスにおけるGTL-16ヒト腫瘍異種移植片の腫瘍体積を有意に減少させ、毒性は観察されませんでした。BMS 777607（25 mg/kg/日）の投与は、KHT肺腫瘍結節の数を減少させ（28.3%）、形態的出血を改善し、6-8週齢の雌C3H/HeJマウスにおいて、明らかな全身毒性が見られない中で、ロデント線維肉腫KHT細胞を注入した場合に転移表現型を有意に損ないます。BMS 777607の低用量（10 mg/kg）も、車両対照と比較して肺結節形成の軽度ではあるが有意ではない抑制を提供します。

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