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BAY 1000394

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番号
CEI-0858
説明
BAY 1000394は、IC50が5-25 nMのCDK1/2/3/4/7/9に対する経口バイオアベイラブルなパンCDK阻害剤です。また、Aurora A、Clk2、ARK5、FGFR1、Flt3、JAK2/3を強力に阻害します。フェーズ1/2。
CAS番号
1223498-69-8
分子量
430.44
ストレージ
2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO中; 6ヶ月 -80度のDMSO中。
ターゲット
CDK1、CDK2、CDK4、CDK9、CDK7
IC50
7 nM; 9 nM; 11 nM; 5 nM; 25 nM
分子式
C18H21F3N4O3S
化学名
2-ブタノール、3-[[2-[[4-[[S(R)]-S-シクロプロピルスルホニミドイル]フェニル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-4-ピリミジニル]オキシ]、(2R,3R)-
溶解度
DMSO mg/mL; 水 mg/mL; エタノール mg/mL
インビトロ
BAY 1000394は、細胞周期CDKであるCDK1/サイクリンB、CDK2/サイクリンE、CDK4/サイクリンDのキナーゼ活性をそれぞれ7、9、11 nMのIC50値で抑制します。転写CDKであるCDK9/サイクリンT1およびCDK7/サイクリンH/MAT1も、BAY 1000394によって同様の範囲（5および25 nM）で抑制され、他のCDKファミリーのメンバーも抑制されるため、BAY 1000394はパンCDK阻害剤として分類されます。BAY 1000394は、細胞周期の進行とRNAポリメラーゼIIによる遺伝子転写の両方を同時に抑制します。214の非CDKセリン/スレオニンおよびチロシンキナーゼのパネルにおいて、16の追加のキナーゼがBAY 1000394によって100 nM未満のIC50値で抑制されることがわかりました。BAY 1000394は、40のヒト肺腫瘍細胞株のパネルに対して9から79 nM（平均39 nM）のIC50値で、がん細胞の増殖に対して広範かつ均一な抑制活性を示し、24のヒト乳腺腫瘍および不死化細胞株のパネルに対しては6から84 nM（平均37 nM）のIC50値を示します。これらのパネルは、広範な遺伝的背景（p53、pRB、K-Ras、PGPなど）を代表しており、BAY 1000394による治療に対して感受性が低い細胞株は特定されませんでした。BAY 1000394の抗増殖活性は、アポトーシスによる細胞死の誘導と関連しています。非同期に増殖しているHeLa細胞をBAY 1000394に24時間曝露すると、2N含量の細胞の割合が69%から52%に減少し、2N未満のDNA含量の細胞の割合が1%から16%に大幅に増加します。S期、G2期、またはM期の細胞に対しては、わずかな変化が観察されます。
インビボ
BAY 1000394は、さまざまな投与スケジュールでの経口投与において、用量依存的に強力な腫瘍成長抑制を示し、治療抵抗性腫瘍のモデルにおける活性や、細胞株由来および患者腫瘍由来モデルにおける有効性を示します。BAY 1000394（2 mg/kg）は、T/C値が0.03で腫瘍の退縮の兆候を伴うHeLa-MaTu異種移植腫瘍の成長を抑制します。BAY 1000394は、シスプラチンとの併用で付加的な有効性を示します。シスプラチンにBAY 1000394を追加すると、NCI-H82 SCLC異種移植腫瘍の強力な腫瘍成長抑制が得られ、T/C値は0.01（1.0 mg/kg BAY 1000394）および-0.02（1.5 mg/kg BAY 1000394）となります。
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