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AZD3463

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番号
CEI-0871
説明
AZD-3463は、IC50が22 nMのALKの新しい阻害剤です。
CAS番号
1356962-20-3
分子量
448.95
ストレージ
2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。
ターゲット
ALK
IC50
0.22 nM
分子式
C24H25ClN6O
化学名
2-ピリミジンアミン、N-[4-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-2-メトキシフェニル]-5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)-
溶解度
DMSO 24 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL
インビトロ
AZD-3463は、Ki値0.75 nMでALKを抑制します。AZD-3463は、臨床的に関連するいくつかのクリゾチニブ耐性変異に対して良好な活性を保持しており、ゲートキーパー変異体L1196Mを含み、EML4-ALKを含むBa/F3細胞株において野生型ALKと同等の効力がin vitroで観察されます。AZD3463は、ALK駆動の前臨床モデルおよびさまざまなクリゾチニブ耐性モデルにおいて強力です。AZD3463は、ALK融合を含む腫瘍細胞株においてALKの自己リン酸化を減少させる能力によって示されるように、細胞内でALKを抑制します。これには、DEL（ALCL NPM-ALK）、H3122（NSCLC EML4-ALK）、およびH2228（NSCLC EML4-ALK）が含まれます。ALKの抑制は、ERK、AKT、STAT3経路を含む下流シグナル伝達の乱れに関連しており、in vitroでALK融合を含む細胞株における増殖の優先的抑制を引き起こします。AZD3463は、EML4-ALKを含むBAF3細胞株において、野生型ALKと同等の効力がin vitroおよびin vivoで観察されるゲートキーパー変異体L1196Mを含む、臨床的に関連するいくつかのクリゾチニブ耐性変異に対して良好な活性を保持しています。AZD3463が追加の耐性メカニズムを克服する可能性をさらに評価するために、H3122細胞から独立にin vitroで誘導された複数のクリゾチニブ耐性細胞株および患者由来のクリゾチニブ再発モデルにおいて抗増殖活性が評価されます。これらの耐性細胞株は、L1196MゲートキーパーおよびT115Ins変異、ALK増幅、またはEGFRおよびIGF1Rを含む二次ドライバーなど、複数の耐性メカニズムを含んでいます。AZD3463は、in vitroでこれらの獲得耐性モデルのうち12のうち10モデルに対して、親株H3122細胞の4倍以内の抗増殖力を保持しています。
インビボ
AZD-3463は、腫瘍異種移植モデルにおいて用量依存的にpALKを抑制し、腫瘍体積の停滞（H3122）または縮小（DEL、H2228）を引き起こします。AZD-3463は、変異体L1196Mおよび野生型ALKに対して同等の効力を示します。AZD3463は、異種移植腫瘍において用量依存的にpALKを抑制する能力も示し、腫瘍体積の停滞（H3122）または縮小（DEL、H2228）を引き起こします。
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