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AMG 900

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番号
CEI-0948
説明
AMG 900は、IC50が5 nM/4 nM/1 nMのAurora A/B/Cに対する強力で非常に選択的なパンオーロラキナーゼ阻害剤です。p38α、Tyk2、JNK2、Met、Tie2に対してAuroraキナーゼに対して>10倍の選択性があります。フェーズ1。
CAS番号
945595-80-2
分子量
503.58
ストレージ
2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。
ターゲット
オーロラA、オーロラB、オーロラC、p38α
IC50
5 nM; 4 nM; 1 nM; 53 nM
分子式
C28H21N7OS
化学名
N-(4-(3-(2-アミノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)-4-(4-メチルチオフェン-2-イル)フタラジン-1-アミン
溶解度
DMSO 100 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL
インビトロ
AMG 900は、オーロラキナーゼのATP競合性フタラジンアミン小分子阻害剤の新しいクラスです。HeLa細胞において、AMG 900はオーロラ-Aおよび-Bの自己リン酸化と、オーロラ-Bの近接基質であるヒストンH3のセリンリン酸化を阻害します。腫瘍細胞のAMG 900治療に対する主な細胞応答は、長期的な有糸分裂停止なしに中断された細胞分裂であり、最終的には細胞死を引き起こします。AMG 900は、抗有糸分裂薬パクリタキセルおよび他のオーロラキナーゼ阻害剤（AZD1152、MK-0457、PHA-739358）に耐性のある細胞株を含む26の腫瘍細胞株の増殖を、低ナノモル濃度（約2-3 nM）で阻害します。さらに、AMG 900は、オーロラ-B変異（W221L）を持つAZD1152耐性のHCT116変異細胞株でも活性を示します。
インビボ
AMG 900の経口投与は、ヒストンH3のリン酸化を用量依存的に阻害し、HCT116腫瘍異種移植の成長を有意に抑制しました。AMG 900は、5つの腫瘍タイプを代表する3つの多剤耐性異種移植モデルを含む複数の異種移植モデルで広く活性を示します。AMG 900は、低から中程度のクリアランスと小さな分布容積を示します。その終末排泄半減期は0.6時間から2.4時間の範囲でした。AMG 900は、絶食した動物で良好に吸収され、経口バイオアベイラビリティは31%から107%です。食事摂取は、AMG 900の経口吸収の速度（ラット）または範囲（犬）に影響を与えます。ヒトにおける定常状態でのクリアランスと分布容積は、それぞれ27.3 mL/h/kgおよび93.9 mL/kgと予測されています。AMG 900は、前臨床種において許容可能なPK特性を示し、ヒトにおいては低クリアランスを持つと予測されています。
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