SK

ストレプトキナーゼは単鎖ポリペプチドであり、循環血中プラスミノーゲンを活性化することにより間接的に線溶作用を発揮する。ストレプトキナーゼの分子量は47 kDaで、414個のアミノ酸残基から構成される。本タンパク質はpH7.5付近で最も高い活性を示し、等電点（pI）は4.7である。タンパク質はシスチン、システイン、リン、結合型糖質および脂質を含まない。ストレプトキナーゼ（SK）は血栓溶解薬であり酵素でもある。医薬品としては、心筋梗塞（心臓発作）、肺塞栓症および動脈血栓塞栓症の一部症例において血栓を溶解する目的で使用される。適応となる心筋梗塞の型はST上昇型心筋梗塞（STEMI）である。投与経路は静脈内注射である。

構造

ストレプトキナーゼは、機能特性の異なる複数の構造ドメイン（すなわちα、βおよびγドメイン）から構成される。走査示差熱量分析の結果から、本タンパク質は2つの明確に区別されるドメインから成ることが示唆されている。N末端ドメイン（残基1–59）は、タンパク質の60–414残基ドメインが有する低いプラスミノーゲン活性化能を補完することが見出されている。

作用機序

ストレプトキナーゼは線溶薬（フィブリノリティクス）に分類され、ストレプトキナーゼとヒトプラスミノーゲンの複合体は、結合切断による活性化を介して未結合の他のプラスミノーゲンを加水分解的に活性化し、プラスミンを産生する。ストレプトキナーゼは、フィブリン依存性およびフィブリン非依存性の両機序によりプラスミノーゲンを活性化することが知られている。ストレプトキナーゼは、α（残基1–150）、β（残基151–287）およびγ（残基288–414）ドメインを含む複数のドメインを介してプラスミノーゲンと相互作用する。各ドメインはプラスミノーゲンに結合するが、いずれのドメインも単独ではプラスミノーゲンを活性化できない。ストレプトキナーゼには少なくとも2つの独立したプラスミノーゲン結合部位が同定されている。ストレプトキナーゼのC末端ドメインは、プラスミノーゲン基質の認識および活性化に関与する。同様に、ストレプトキナーゼのAsp41–His48領域は、基質であるプラスミノーゲンへの結合に重要である。

ストレプトキナーゼは、リジン結合部位を介してプラスミノーゲンの伸長コンフォメーションに優先的に結合し、プラスミノーゲンのコンフォメーション活性化を誘導する。ストレプトキナーゼ–プラスミノーゲン活性化複合体は、長距離のタンパク質–タンパク質相互作用を介してプラスミノーゲンと相互作用し、触媒回転数を最大化する。最初の59アミノ酸残基は、ストレプトキナーゼにおいて複数の機能的役割を担うと考えられている。これらN末端残基が欠失すると、ストレプトキナーゼは二次構造が不安定となる。残基1–59の欠失は、残存するストレプトキナーゼ断片（残基60–414）の活性を大幅に低下させる。

ストレプトキナーゼの改良

ストレプトキナーゼの免疫原性および循環血中での比較的短い半減期は、本タンパク質の治療的有用性を制限する。循環血中のストレプトキナーゼはプラスミンによりタンパク質分解を受ける。そのため、半減期の延長、免疫原性の低減または排除、ならびにプラスミノーゲン活性化能の改善を目的として、ストレプトキナーゼの構造改変に関する研究が進められてきた。安定性が改善された変異ストレプトキナーゼが作製されている。プラスミンによるストレプトキナーゼの主要な切断部位のうち2箇所はLys59およびLys386である。この知見を基に、プラスミン抵抗性を有し、したがって機能的半減期がより長いストレプトキナーゼ変異体が設計されている。プラスミン抵抗性型ストレプトキナーゼは、天然型ストレプトキナーゼと同等の活性を有することが示されている。酵母Pichia pastorisで産生された組換えストレプトキナーゼは糖鎖付加（グリコシル化）されており、これがタンパク質分解抵抗性を高めると考えられる。同様のアプローチとして、天然の非糖鎖付加ストレプトキナーゼをポリエチレングリコール（PEG）などのポリマーと複合化することにより、半減期延長を図る試みがなされている。

免疫原性を低減した組換えストレプトキナーゼも作製されている。C末端42アミノ酸を欠失した変異ストレプトキナーゼは、天然分子より免疫原性が低いことが見出された。化学修飾の一例として、主として免疫原性低減を目的に、ストレプトキナーゼをPEGと複合化する方法がある。

医療上の適用

初回接触から90～120分以内に経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が実施できない場合、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）発症後できるだけ早期に、ストレプトキナーゼの静脈内投与が推奨される。ストレプトキナーゼは細菌由来製剤であるため、ヒトはこれに対する免疫応答を増強し得る。したがって、初回投与後4日以降に再投与すると有効性が低下し、アレルギー反応を引き起こす可能性があるため、再使用は推奨されない。この理由から、通常は初回の心筋梗塞に対してのみ投与される。以後の血栓性イベントは、組織プラスミノーゲンアクチベータ（tPA）で治療し得る。ストレプトキナーゼまたはtPAの過量投与は、アミノカプロン酸で治療できる。

参考文献