SK

ストレプトキナーゼは単一鎖ポリペプチドであり、循環するプラスミノーゲンを活性化することによって間接的にフィブリノリティックな役割を果たします。ストレプトキナーゼの分子量は47 kDaで、414のアミノ酸残基から構成されています。このタンパク質はpH7.5付近で最高の活性を示し、等電点pHは4.7でした。タンパク質はシスチン、システイン、リン、結合した炭水化物および脂質を含んでいません。ストレプトキナーゼ（SK）は血栓溶解薬および酵素です。薬としては、心筋梗塞（心臓発作）、肺塞栓症および動脈血栓塞栓症のいくつかの症例で血栓を分解するために使用されます。使用される心筋梗塞のタイプはSTセグメント上昇心筋梗塞（STEMI）です。静脈内注射によって使用されます。

構造

ストレプトキナーゼは、異なる関連機能特性を持つ複数の構造ドメイン（すなわち、a-、h-およびg-ドメイン）から構成されています。スキャンニング熱量測定分析は、このタンパク質が2つの異なるドメインから構成されていることを示唆しています。N末端ドメイン（すなわち、残基1–59）は、タンパク質の60–414アミノ酸残基ドメインの低いプラスミノーゲン活性化能力を補完することがわかっています。

メカニズム

ストレプトキナーゼはフィブリノリティック薬として知られる薬剤群に属し、ストレプトキナーゼとヒトプラスミノーゲンの複合体は、結合切断を通じて他の未結合プラスミノーゲンを加水分解的に活性化し、プラスミンを生成します。ストレプトキナーゼは、フィブリン依存およびフィブリン非依存のメカニズムの両方によってプラスミノーゲンを活性化することが知られています。ストレプトキナーゼは、α（残基1–150）、β（残基151–287）、およびγ（残基288–414）ドメインを含む複数のドメインを通じてプラスミノーゲンと相互作用します。各ドメインはプラスミノーゲンに結合しますが、どれも独立してプラスミノーゲンを活性化することはできません。ストレプトキナーゼの少なくとも2つの独立したプラスミノーゲン結合部位が特定されています。ストレプトキナーゼのC末端ドメインは、プラスミノーゲン基質の認識と活性化に関与しています。同様に、ストレプトキナーゼのAsp41–His48領域は、基質プラスミノーゲンへの結合に重要です。

ストレプトキナーゼは、リジン結合部位を通じてプラスミノーゲンの拡張構造に優先的に結合し、プラスミノーゲンの構造的活性化を引き起こします。ストレプトキナーゼ–プラスミノーゲン活性化剤複合体は、触媒の回転を最大化するために長距離のタンパク質–タンパク質相互作用を通じてプラスミノーゲンと相互作用します。最初の59のアミノ酸残基は、ストレプトキナーゼにおいて複数の機能的役割を持っているようです。これらのN末端残基がない場合、ストレプトキナーゼは不安定な二次構造を持ちます。残基1–59の喪失は、残りのストレプトキナーゼフラグメント（すなわち、残基60–414）の活性を大幅に低下させます。

ストレプトキナーゼの強化

ストレプトキナーゼの免疫原性とその循環中の比較的短い半減期は、このタンパク質の治療的可能性を制限します。循環中のストレプトキナーゼはプラスミンによってプロテオリティックに分解されます。その結果、半減期を延ばし、免疫原性を減少または排除し、プラスミノーゲン活性化を改善するために、ストレプトキナーゼの構造的修飾に焦点が当てられています。安定性が向上した変異体ストレプトキナーゼが調製されました。ストレプトキナーゼに対するプラスミンのプロテオリティック作用の主要な2つの部位はLys59とLys386です。この知識は、プラスミンに対して耐性があり、したがって機能的半減期が長いストレプトキナーゼの変異体を設計するために使用されました。プラスミン耐性型のストレプトキナーゼは、天然のストレプトキナーゼと同じくらい活性があることがわかっています。酵母Pichia pastorisで生成された組換えストレプトキナーゼは糖鎖修飾されており、これがプロテオリシスに対する耐性を高めるようです。同様の経路に従い、ポリエチレングリコール（PEG）などのポリマーと複合化することによって、天然の非糖鎖修飾ストレプトキナーゼの半減期を延ばす試みが行われています。

免疫原性が低下した組換えストレプトキナーゼが生成されています。C末端の42アミノ酸が欠けている変異体ストレプトキナーゼは、天然の分子よりも免疫原性が低いことがわかりました。1つの化学修飾は、主に免疫原性を減少させるためにストレプトキナーゼをPEGと複合化することを含んでいます。

医療応用

経皮的冠動脈インターベンションが最初の接触から90〜120分以内に利用できない場合、ST上昇心筋梗塞（STEMI）の発症後できるだけ早く静脈内でストレプトキナーゼを推奨します。ストレプトキナーゼは細菌由来の製品であるため、ヒトの体はそれに対する免疫を強化する能力を持っています。したがって、薬は最初の投与から4日後に再使用しないことが推奨されます。なぜなら、効果が低下し、アレルギー反応を引き起こす可能性があるからです。このため、通常は人の最初の心臓発作のみに使用されます。さらなる血栓イベントは、組織プラスミノーゲン活性化剤（tPA）で治療することができます。ストレプトキナーゼまたはtPAの過剰摂取はアミノカプロ酸で治療できます。

参考文献