PKC

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プロテインキナーゼC（PKCとも呼ばれる）は、セリンおよびスレオニンアミノ酸残基のヒドロキシル基のリン酸化を介して他のタンパク質の機能を制御することに関与するプロテインキナーゼ酵素のファミリーです。PKC酵素は、ジアシルグリセロール濃度の増加やカルシウムイオンなどの信号によって活性化されます。これにより、PKC酵素は複数のシグナル伝達カスケードにおいて重要な役割を果たします。PKCファミリーは、ヒトにおいて15のアイソザイムから構成されており、セカンドメッセンジャーの要件に基づいて3つのサブファミリーに分かれています。これらは従来型（または古典的）、新規型、非典型型です。従来型PKCには、アイソフォームα、βI、βII、γが含まれます。これらは、活性化のためにDAG、Ca²⁺、およびホスファチジルセリンなどのリン脂質を必要とします。新規型PKCには、δ、ε、η、θアイソフォームが含まれ、DAGを必要としますが、活性化のためにCa²⁺は必要ありません。これは、従来型および新規型PKCがホスホリパーゼCと同じシグナル伝達経路を介して活性化されることを意味します。非典型型PKC（プロテインキナーゼMζおよびι/λアイソフォームを含む）は、活性化のためにCa²⁺やジアシルグリセロールを必要としません。プロテインキナーゼCは、しばしばアイソフォーム全体を指します。

図1. プロテインキナーゼCの構造。

プロテインキナーゼCの構造

すべてのPKCは、ヒンジ領域を介して接続された調節ドメインと触媒ドメインを持っています。触媒領域は、異なるアイソフォームおよび他のセリン/スレオニンキナーゼの触媒領域の間で高度に保存されています。アイソフォームにおけるセカンドメッセンジャーの要件は、調節領域によって異なります。PKCの触媒領域の結晶構造の多くはまだ決定されていません。この例外はPKCシータおよびイオタです。他のキナーゼの文書化された結晶構造との類似性により、多くの予測が行われています。PKCの調節ドメインには、共有される複数のサブ領域が含まれています。C1ドメインには、DAGおよびホスホリパーゼCによって加水分解されない非生理的アナログであるフォルボールエステルの結合部位があります。このドメインは機能的であり、従来型および新規型アイソフォームの両方でDAGと結合できます。しかし、非典型型PKCのC1ドメインはDAGやフォルボールエステルと結合できません。C2ドメインはCa²⁺センサーとして機能し、従来型および新規型アイソフォームに存在します。しかし、従来型アイソフォームでのみCa²⁺センサーとして機能します。すべてのPKCの3つのクラスにおける擬似基質領域は、基質を模倣し、触媒ドメインの基質結合キャビティに結合する小さなアミノ酸の配列です。DAGとCa²⁺が適切な濃度で存在すると、C1およびC2ドメインにそれぞれ結合します。また、PKCを膜にリクルートし、擬似基質を触媒部位から解放し、酵素を活性化します。PKCは、これらの相互作用が発生するために適切に折りたたまれ、正しいコンフォメーションである必要があります。PKCの触媒領域は、異なる機能を処理できるようにします。また、キナーゼの生存に不可欠なリン酸化を可能にします。従来型および新規型PKCには、活性化ループ、ターンモチーフ、疎水性モチーフとして知られる3つのリン酸化部位があります。プロテインキナーゼC酵素のコンセンサス配列は、プロテインキナーゼAに似ています。これは、リン酸化されるSer/Thrの近くに塩基性アミノ酸が含まれているためです。

機能

プロテインキナーゼCは細胞質内酵素です。刺激されていない細胞では、PKCは主に不活性な構造で細胞質に分布しています。セカンドメッセンジャーが存在すると、PKCは膜結合酵素になります。細胞質内の酵素を活性化し、生化学反応の調節に参加することができます。また、核内の転写因子に作用し、遺伝子発現の調節に参加することもできます。

糖代謝の制御

肝細胞において、プロテインキナーゼCとプロテインキナーゼAは協力してグリコーゲン合成酵素をリン酸化し、グルコース重合酵素の活性を抑制し、グリコーゲン代謝を促進します。

• 細胞分化の制御

ミオジェニンは筋細胞の分化において重要な役割を果たす転写因子です。ミオブラストにおいて、プロテインキナーゼCはミオジェニンをリン酸化し、これによりミオジェニンがDNAに結合する能力を抑制し、細胞が筋繊維に分化するのを防ぎます。

• 遺伝子発現調節への参加

プロテインキナーゼCは、少なくとも2つの方法で遺伝子発現の制御に参加できます。1つの方法は、プロテインキナーゼがリン酸化カスケードシステムを活性化し、MAPプロテインキナーゼをリン酸化し、リン酸化されたMAPプロテインキナーゼが遺伝子調節タンパク質Elk-1をリン酸化して活性化することです。活性化されたElk-1は短いDNA配列（血清応答要素、SREと呼ばれる）に結合し、別の因子（血清応答因子、SRF）と共に遺伝子発現を共同調節します。もう1つの方法は、プロテインキナーゼをリン酸化し、抑制タンパク質Iκ-Bを活性化し、遺伝子調節タンパク質NF-κ-Bを放出させ、核に入って特定の遺伝子の転写を活性化させることです。

活性化

PKCの活性はカルシウムイオンとリン脂質の存在に依存しますが、リン脂質代謝中間体であるジアシルグリセロール（DAG）が存在する場合にのみ、生理的濃度のカルシウムイオンが機能します。これは、DAGがPKCの基質に対する親和性を高めることができるためです。ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸（PIP2）は、ホスホリパーゼCの作用下で加水分解され、DAGとIP3を生成します。IP3は細胞内カルシウムイオンの放出を促進し、PKCを活性化する過程でDAGと相乗的な役割を果たします。さまざまな化学物質や抗生物質はPKC活性に対して抑制効果を持っています。抑制剤の異なる標的部位に応じて、抑制剤は2つのグループに分けられます。1つのグループは触媒領域に作用する抑制剤で、プロテインキナーゼと保存される残基が結合するため、PKCに対して明確な選択性はありません。もう1つのグループは調節領域に作用する抑制剤で、Ca²⁺、リン脂質、ジアシルグリセロール/フォルボールエステルと結合できるため、より高い選択性を持っています。