ペプシン

ペプシンはアスパラギン酸プロテアーゼに分類されるエンドペプチダーゼであり、タンパク質をより小さなペプチドへ分解します。ペプシンはヒト消化器系における主要な3種のプロテアーゼの一つで、胃で産生され、食物中タンパク質の消化を補助します。残りの2つはキモトリプシンおよびトリプシンです。各消化酵素は特定のアミノ酸残基間の結合を選択的に切断し得ますが、ペプシンは疎水性アミノ酸と芳香族アミノ酸の間のペプチド結合を効率的に加水分解します。これらの消化酵素は協調して食物タンパク質をペプチドおよびアミノ酸へ分解し、最終的に小腸で吸収されます。

前駆体

ペプシノーゲンはペプシンの前駆体であり、胃壁の主細胞から分泌されます。その一次構造には44個のアミノ酸残基が含まれます。ペプシンと比較して、ペプシノーゲンは中性〜弱アルカリ性環境下で安定ですが、胃液中の塩酸に曝露されると、これら44残基が自己触媒的に切断・除去され、活性型のペプシンへと変換されます。胃壁の壁細胞は塩酸（HCl）を分泌し、ペプシノーゲンは塩酸により活性化されます。食事摂取時には、ガストリンおよび迷走神経刺激により、胃壁からのペプシノーゲンと塩酸の分泌が誘導されます。塩酸により酸性環境が形成されることで、ペプシノーゲンは構造が開裂し、自己触媒的切断を受けてペプシンが生成されます。ペプシンはペプシノーゲン中の44アミノ酸残基を切断し、さらにペプシンを生成します。

構造

ペプシンは、深いクレフトによって隔てられた2つの類似したフォールディングドメインからなる鎖状タンパク質（モノマー）です。ペプシンの触媒部位はドメインの接合部に形成され、各ドメインにはAsp32およびAsp215の2つのアスパラギン酸残基が含まれます。ペプシンの触媒作用下で、水分子が活性カルボキシル基の正電荷および負電荷の担持を補助し、それぞれAsp215およびAsp32と相互作用することで、タンパク質中のペプチド結合が切断されます。

安定性

ペプシンは37℃〜42℃の酸性環境下で最も高い活性を示します。pH2.0で活性が最大となり、pH6.5を超えると不活性化し、pH8.0を超えると完全に変性するか、不可逆的に失活します。したがって、pH8.0未満の溶液では、再酸性化によりペプシン活性を再賦活化できる可能性があります。高pH条件下におけるペプシンの安定性は、咽頭・喉頭逆流に起因する疾患において重要な意義を有します。

生理学的作用

ペプシンは、咽頭・喉頭逆流における粘膜障害の主要因の一つです。咽頭逆流後もペプシンは咽頭および喉頭に残存します。酵素が中性環境下にあっても、その後の酸逆流イベントにより再活性化され得ます。ペプシンが活性化されると、喉頭粘膜が活性ペプシンに曝露され、防御タンパク質の発現低下を来し、喉頭損傷に対する感受性が増大します。さらに、ペプシンは弱酸性または非酸性の逆流イベントにおいても粘膜障害を引き起こす可能性があります。ペプシンは受容体介在性エンドサイトーシスにより上気道へ取り込まれ得ます。細胞がペプシンを取り込むと、ペプシンは低pHの細胞内小胞に貯留され、その環境下で酵素活性が回復します。中性pHへの曝露および細胞内取り込みは、炎症関連遺伝子の発現変化を誘導し、逆流の徴候・症状および腫瘍進展の基盤となります。気道検体中のペプシンは、咽頭逆流の高感度かつ特異的なバイオマーカーと考えられています。

阻害剤

ペプスタチンは低分子化合物であり、酸性プロテアーゼに対して強力な阻害作用を示します。スタチンは酸性プロテアーゼ触媒反応の遷移状態アナログとなり得ます。ペプスタチンのスタチル残基は、ペプシン阻害に関与すると考えられています。ペプスタチンはペプシンに共有結合しないため、ペプシンに対する阻害作用は可逆的です。1,1-ビス（ジアゾアセチル）-2-フェニルエタンはpH5.0でペプシンを不活化し得ます。スクラルファートもペプシン活性を阻害し得ます。

用途

ペプシンは食品産業で利用可能です。ペプシンは、チーズ製造において凝固・カード形成に関与する膵臓レンネットの構成成分です。大豆タンパク質やゼラチンの改質に用いられ、起泡性の付与に寄与します。また、非乳製スナックに用いられる植物タンパク質の改質や、プレクックドシリアルを即席ホットシリアルへ加工する用途にも使用されます。さらに、調味用途の食品・飲料向けに、動物性および植物性タンパク質加水分解物の製造にも用いられます。皮革産業では、皮革からの脱毛および残存組織の除去に使用され、また銀が保持されているゼラチン層を消化することで、廃棄写真フィルムから銀を回収する目的にも用いられます。