ヌクレオチドピロリン酸加水分解酵素

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導入

ヌクレオチドピロリン酸加水分解酵素は、NAD+、NADP+、FAD、ATP、ADP、チアミン二リン酸などのヌクレオチドピロリン酸結合を切断する反応を触媒する酵素です。無機ピロリン酸やリン酸モノエステルには影響を与えません。生物に広く存在します。

図1. ヌクレオチドピロリン酸加水分解酵素/ホスホジエステラーゼのネット反応スキーム。

ヌクレオチドピロリン酸加水分解酵素の構造と機能

ヌクレオチドピロリン酸加水分解酵素は、ヌクレオチドおよびその誘導体からヌクレオシド5'-モノリン酸を放出します。細胞外活性部位を持つ膜タンパク質として、また体液中の可溶性タンパク質として存在します。完全に特性が明らかにされているNPPは、哺乳類の細胞外酵素であるNPP1（PC-1）、NPP2（オートクライン運動因子）、およびNPP3（B10; gp130(RB13-6)）です。これらは、短いN末端細胞内構造ドメイン、膜貫通構造ドメイン、2つの成長調節因子B様構造ドメイン、触媒構造ドメイン、およびC末端ヌクレアーゼ様構造ドメインからなるモジュラータンパク質です。NPPの触媒構造ドメインは、原核生物から哺乳類まで保存されており、アルカリホスファターゼなどの他のリン酸/スルホニルリガーゼの構造および触媒の類似性を示します。

ヌクレオチドピロリン酸加水分解酵素ファミリー

NPPファミリーには、発見された順に番号が付けられた7つの構造的に関連するアイソザイム（NPP1-7）が含まれています。このファミリーの4つのメンバーは、ヌクレオチドを加水分解することが知られています：NPP1（PC-1）、NPP2（オートクライン運動因子）、NPP3（CD203c）、およびNPP4です。これらは、ヌクレオシド三リン酸、二ヌクレオシドポリリン酸、環状（ジ）ヌクレオチド、およびヌクレオチド糖を含むさまざまなヌクレオチドを加水分解し、モノリン酸ヌクレオシド（例：AMPおよびGMP）を生成します。さらに、NPP1はATPをADPおよびモノリン酸（P i ）に加水分解することもできると提案されています。NPP1、3および4とは対照的に、NPP2はヌクレオチド代謝活性が弱く、NPPファミリーの他のメンバー、すなわちNPP6およびNPP7（アルカリスフィンゴミエリナーゼ）と同様に、NPP2はリン脂質のホスホジエステル結合を優先的に加水分解します。したがって、これらのアイソフォームはヌクレオチダーゼではなくホスホリパーゼとして特徴付けることができます。

NPP1の構造と機能

NPP1は、N末端膜貫通構造ドメイン、2つの成長調節因子B様構造ドメイン、触媒構造ドメイン、およびC末端ヌクレアーゼ様構造ドメインを特徴とするホモ二量体型II膜貫通糖タンパク質です。NPP1は、2つの成長調節因子B（SMB）様構造ドメイン、SMB1およびSMB2を含んでいます。ソマトメジンBは、細胞接着に関与する血清および細胞外マトリックスタンパク質であるビリルビンからタンパク質加水分解によって得られる血清ペプチドです。

図2. NPP1二量体の構造、Stefan et al. から修正。

NPP阻害剤の潜在的治療応用

• 骨の鉱化および軟組織の石灰化

年齢に伴うNPP1の発現の増加は、軟骨細胞における二リン酸（PP i ）の過剰生成を引き起こします。TNAPの酵素活性が限られているため、過剰な二リン酸の形成は細胞外カルシウムと反応し、実質的に不溶性のカルシウム二リン酸の形成をもたらします。

• 2型糖尿病

インスリン受容体シグナル伝達におけるNPPの役割が報告されています。非インスリン依存型2型糖尿病患者の真皮線維芽細胞培養において、NPP1の発現が上昇していることが確認されました。

図3. インスリン受容体へのNPP1の結合、Abate et al. から修正。