ヌクレオチドピロホスファターゼ

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はじめに

ヌクレオチドピロホスファターゼは、NAD+、NADP+、FAD、ATP、ADP、チアミン二リン酸等に含まれるヌクレオチドのピロリン酸結合を切断する反応を触媒する酵素である。無機ピロリン酸およびリン酸モノエステルには作用しない。生物界に広く存在する。

図1．ヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼの総反応スキーム。

ヌクレオチドピロホスファターゼの構造と機能

ヌクレオチドピロホスファターゼは、ヌクレオチドおよびその誘導体からヌクレオシド5′-一リン酸を遊離する。細胞外に活性部位を有する膜タンパク質として存在する場合と、体液中に存在する可溶性タンパク質として存在する場合がある。完全に特性解析されているNPPは、哺乳類の細胞外酵素であるNPP1（PC-1）、NPP2（オートクリン・モーター・ファクター）およびNPP3（B10；gp130（RB13-6））のみである。これらは、短いN末端細胞内構造ドメイン、膜貫通構造ドメイン、2つの成長調節因子B様構造ドメイン、触媒構造ドメイン、ならびにC末端ヌクレアーゼ様構造ドメインから構成されるモジュール型タンパク質である。NPPの触媒構造ドメインは原核生物から哺乳類まで保存されており、アルカリホスファターゼ等の他のリン酸／スルホニルリガーゼの触媒ドメインと顕著な構造的・触媒的類似性を示す。

ヌクレオチドピロホスファターゼ・ファミリー

NPPファミリーは、発見順に番号付けされた構造的に関連する7種のアイソザイム（NPP1～7）からなる。このうち4つのメンバーはヌクレオチドを加水分解することが知られている：NPP1（PC-1）、NPP2（オートクリン・モーター・ファクター）、NPP3（CD203c）およびNPP4である。これらは、ヌクレオシド三リン酸、ジヌクレオシドポリリン酸、環状（ジ）ヌクレオチド、ヌクレオチド糖など多様なヌクレオチドを加水分解し、生成物として一リン酸ヌクレオシド（例：AMPおよびGMP）を放出する。さらに、NPP1はATPをADPおよび無機リン酸（P i ）へも加水分解し得ることが提唱されている。NPP1、3、4とは対照的に、NPP2はヌクレオチド代謝活性が弱く、NPPファミリーの他の一部メンバー、すなわちNPP6およびNPP7（アルカリ性スフィンゴミエリナーゼ）と同様に、リン脂質のホスホジエステル結合を優先的に加水分解する。したがって、これらのアイソフォームはヌクレオチダーゼというよりホスホリパーゼとして特徴付けられる。

NPP1の構造と機能

NPP1はホモ二量体のII型膜貫通糖タンパク質であり、N末端膜貫通構造ドメイン、2つの成長調節因子B様構造ドメイン、触媒構造ドメイン、ならびにC末端ヌクレアーゼ様構造ドメインを特徴とする。NPP1は、SMB1およびSMB2の2つの成長調節因子B（SMB）様構造ドメインを含む。ソマトメジンBは血清ペプチドであり、細胞接着に関与する血清および細胞外マトリックスタンパク質であるビトロネクチンのタンパク質加水分解により生じる。

図2．Stefan らを改変したNPP1二量体の構造。

NPP阻害剤の潜在的治療応用

• 骨のミネラル化および軟部組織の石灰化

加齢に伴う軟骨細胞におけるNPP1発現の増加は、二リン酸（PP i ）の過剰産生をもたらす。TNAPの酵素活性が限定的であるため、過剰に形成された二リン酸は細胞外カルシウムと反応し、実質的に不溶性の二リン酸カルシウムを形成し得る。

• 2型糖尿病

インスリン受容体シグナル伝達におけるNPPの役割が報告されている。インスリン非依存性2型糖尿病患者由来の真皮線維芽細胞培養において、NPP1発現の上昇が認められた。

図3．Abate らを改変した、インスリン受容体へのNPP1結合。