ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-4）

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序論

ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP IV；EC 3.4.14.5）はプロリルペプチダーゼであり、プロリン残基の後でタンパク質およびペプチドを選択的に切断する。DPP IVは、ペプチドのN末端からXaa-ProまたはXaa-Alaのジペプチドを優先的に切断し得る（XaaはProを除く任意のアミノ酸）。DPP IVはまた、ほぼすべてのヒト臓器・組織に存在するCD26 T細胞活性化抗原でもある。外分泌膵、消化管、腎、胆道、胸腺、リンパ節、副腎、汗腺、子宮、胎盤、前立腺、唾液腺および乳腺など、多くの組織で強く発現している。DPP IVは、検討されたほぼすべての臓器の内皮細胞の形質膜に係留されており、脳脊髄液や血漿などの体液中に可溶化された形でも検出されている。DPP IVは、内分泌ペプチド、神経ペプチド、ならびに広範なポリペプチドを基質として作用し得る。

DPP IVは多機能（pleiotropic）酵素であるが、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）を含む、インクレチンと総称される2種の腸管ホルモンを不活化する能力でよく知られている。DPP IVはGLP-1およびGIPを極めて迅速に分解し、インスリン分泌促進活性を欠く代謝産物の生成につながる。したがって、DPP IVを阻害してインクレチンホルモンの分解を抑制することは、有望な治療戦略となっている。合成インクレチンアナログに関する研究から、DPP IV抵抗性のGLP-1およびGIPアナログが一連に創出された。これらの一部は現在、非臨床試験および臨床試験で評価中であり、GLP-1模倣薬Byettaは2005年に米国で導入された。

図1．インクレチンホルモンの治療的可能性を引き出すための二本立て戦略

インクレチンホルモンの抗糖尿病作用

GLP-1およびGIPは、インスリン分泌促進ペプチドホルモンとして発見され注目を集めたが、その後の研究により、膵および膵外における他の多くの潜在的作用もこれらに起因することが示されている。膵島では、GLP-1およびGIPはβ細胞に対して、β細胞量の増加やβ細胞生存の促進など、極めて重要な作用を有する。膵外作用としては、肝におけるインスリンクリアランスの低下、ならびにグルコース取り込みおよび代謝の促進が含まれる。特に注目すべきは、GLP-1に関連するグルカゴン分泌の抑制、満腹感の誘導、体重減少傾向、ならびに胃排出速度の低下である。

表1．インクレチンホルモンGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）およびGIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の主要作用

DPP IV酵素ファミリーのその他のメンバー

DPP IVに関する研究により、DPP IV様活性を有する酵素ファミリーが見出され、阻害薬の選択性という課題が改めて浮上した。DPP IV様活性を有する酵素には、線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）、ジペプチジルペプチダーゼII（DPP II；DPP 7または休止細胞プロリンジペプチダーゼ［QPP］としても知られる）、ジペプチジルペプチダーゼ8（DPP 8）およびジペプチジルペプチダーゼ9（DPP 9）が含まれる。FAPは膜結合型プロテアーゼでジペプチジルペプチダーゼ活性を有し、ポリペプチドのN末端からジペプチドを切断し得る。FAPはまた、ゼラチンおよびI型コラーゲンを分解するコラーゲン可溶化活性も有する。現時点で、FAPの発現は膵のα細胞および血清中で確認されている。DPP IIは、さまざまなヒト組織で発現していることが示されている。DPP 8およびDPP 9は、プロリン残基の後で切断するジペプチダーゼとして広く分布している。H-Ala-ProおよびH-Gly-Pro由来の基質を加水分解できることは、これらがDPP IV様活性を有することの証左である。DPP 8/9の選択的阻害によりT細胞活性化が減弱することは、これらの酵素が免疫系に関与することを示唆している。DPPIV欠損マウスの血漿が基質Gly-Pro pNAを切断し得るという初期の観察は、他のDPPIV様酵素の存在を予測させるものである。