DPP IV

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はじめに

ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP IV; EC 3.4.14.5）は、プロリン残基の後でタンパク質やペプチドを優先的に切断するプロリルペプチダーゼです。DPP IVは、ペプチドのN末端からXaa-ProまたはXaa-Alaジペプチドを優先的に切断することができます（ここでXaaはプロリン以外の任意のアミノ酸です）。DPP IVは、ほぼすべてのヒトの臓器や組織に存在するCD26 T細胞活性化抗原でもあります。外分泌膵臓、消化管、腎臓、胆道、胸腺、リンパ節、副腎、汗腺、子宮、胎盤、前立腺、唾液腺、乳腺など、多くの組織で強く発現しています。DPP IVは、調査されたほぼすべての臓器の内皮の細胞膜に固定されており、脳脊髄液や血漿などの体液中に可溶化されていることも確認されています。DPP IVは、内分泌ペプチド、神経ペプチド、および広範囲のポリペプチドを容易に取得できます。

DPP IVは多様な酵素ですが、インクレチンと呼ばれる2つの腸ホルモン、すなわちグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）およびグルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド（GIP）を不活化する能力で知られています。DPP IVはGLP-1とGIPを非常に迅速に分解し、インスリン分泌活性を欠く代謝物の形成を引き起こします。したがって、DPP IVを阻害することによってインクレチンホルモンの分解を防ぐことが潜在的な治療戦略となっています。合成インクレチン類似体に関する研究は、GLP-1およびGIPのDPP IV耐性類似体の一連を生み出しました。これらの類似体のいくつかは現在、前臨床および臨床試験を受けており、GLP-1模倣薬であるバイエッタは2005年にアメリカで導入されました。

図1. インクレチンホルモンの治療的可能性を解き放つための二段階戦略

インクレチンホルモンの抗糖尿病作用

GLP-1とGIPはインスリン分泌ペプチドホルモンとして発見され注目されましたが、その後の研究により、膵臓および膵外の多くの他の潜在的な効果もそれらに起因することが示されています。膵島において、GLP-1とGIPはβ細胞に対して非常に重要な効果を持ち、β細胞の質量を拡大し、β細胞の生存を増加させます。膵外の効果には、肝臓のインスリンクリアランスの低下やグルコースの取り込みと代謝の促進が含まれます。最も注目すべきは、グルカゴン分泌の抑制、満腹感の誘導、体重減少の傾向、GLP-1に関連する胃排出速度の低下です。

表1. インクレチンホルモンGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）およびGIP（グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド）の主要な作用

DPP IV酵素ファミリーの他のメンバー

DPP IVに関する研究は、DPP IV様の活性を持つ酵素ファミリーを発見し、阻害剤の選択性の問題を再開しました。DPP IV様の活性を持つ酵素には、線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）、ジペプチジルペプチダーゼII（DPP II、DPP 7または静止細胞プロリンジペプチダーゼ[QPP]とも呼ばれる）、ジペプチジルペプチダーゼ8（DPP 8）、およびジペプチジルペプチダーゼ9（DPP 9）が含まれます。FAPは、ジペプチジルペプチダーゼ活性を持つ膜結合型プロテアーゼであり、ポリペプチドからN末端ジペプチドを切断することができます。FAPは、ゼラチンやタイプIコラーゲンを分解するためのコラーゲン可溶化活性も持っています。現在、FAPの発現は膵臓のα細胞および血清中に見つかっています。DPP IIは、さまざまなヒト組織で発現していることが確認されています。DPP 8およびDPP 9は、プロリン切断後に広く分布するジペプチダーゼです。H-Ala-ProおよびH-Gly-Pro由来の基質を加水分解する能力は、彼らのDPP IV様の活性を証明しています。DPP 8/9の選択的阻害がT細胞活性化を抑制することは、これらの酵素が免疫系に関与していることを示しています。DPPIV欠損マウスの血漿が基質Gly-Pro pNAを切断できるという初期の観察は、他のDPPIV様酵素の存在を予測することができます。