CTSS

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はじめに

組織の発現が制限されているため、カテプシンSはシステインカテプシンファミリーの中で独特であり、リンパや脾臓に位置する抗原提示細胞および他の免疫細胞と関連しています。同時に、カテプシンSが中性pHで強い安定性を維持する能力も、他の多くのファミリーのメンバーとは異なり、細胞外のプロテオリティック活性に参加する可能性が高まることを反映しています。したがって、これらの特性は、病気治療の理想的なターゲットとしてのカテプシンSの可能性を強調しています。その高度に制限された発現のため、治療的抑制は潜在的な副作用を最小限に抑えるべきです。

ヒトカテプシンSは、染色体1q21に位置する対応するCTSS遺伝子によって産生されます。まず、331アミノ酸の長さを持つ前駆体酵素が合成され、シグナルドメイン、プロペプチドドメイン、およびそれぞれ16、98、217アミノ酸の長さを持つ成熟ドメインを含みます。マウスモデルでの研究では、Ctss遺伝子が欠損したマウスはMHCクラスII（MHCII）抗原提示が減少することが示されています。MHCII抗原提示には、タイプII糖タンパク質不変鎖（li; CD74）の存在が必要です。抗原提示細胞のエンドリソソーム経路に到達した後、不変鎖はMHCII複合体から除去され、次の抗原のロードを可能にします。このプロセスでは、不変タンパク質の除去は、カテプシンSを含むいくつかの異なるプロテオリティック切断によって媒介されます。

カテプシンSと病気

他の多くのプロテアーゼと同様に、カテプシンSがさまざまな基質や病理的状態と関連していることを報告する研究が増えています。化学生物学プローブや基質、遺伝子欠失モデル、その他のツールの発展に伴い、これらの病気におけるカテプシンSの役割がより包括的に分析され、その治療ターゲットとしての強力な可能性が強調されています。カテプシンSは、主要組織適合性複合体クラスII（MHCII）に関与するCD74、細胞内接着に関与するE-カドヘリン、痛み信号に関与するプロテアーゼ活性化受容体-2（PAR-2）、分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤（SLPI）、カテプシンS由来の血液脳関門転移に関与する接着分子-B（JAM-B）、および細胞外マトリックスや基底膜構造を構成するコラーゲン/エラスチンなど、さまざまな細胞内および細胞外基質を認識できます。

カテプシンSは炎症刺激に応答するタンパク質であるため、このプロテアーゼは常に免疫疾患のターゲットと見なされてきました。喘息患者におけるアレルゲンの吸入は、炎症細胞の肺への動員を刺激する可能性があります。抗原提示経路におけるCTSSの役割により、喘息病理の研究進展に寄与する可能性があります。多くの心血管疾患の全体的な維持は、プロテアーゼと抗プロテアーゼのバランスによって推進されています。MMPは広く研究されていますが、カテプシンSは一連の心血管疾患（動脈硬化症や腹部大動脈瘤など）の病因において重要な参加者となっています。

図1. カテプシンSの基質 (Wilkinson, R.D.A.; et al. 2015)

カテプシンSの治療的有用性

カテプシンSをターゲットとする研究者の関心は、低分子量の小分子化合物の幅広い開発を大いに促進しました。これらの化合物は、ターゲットプロテアーゼの活性部位に結合し、通常は電気陰性の性質を持つワーヘッドを用いて触媒システイン残基に結合します。現在、X線結晶構造解析によって決定されたカテプシンS:阻害剤複合体の複雑な構造が得られています。この三次元構造から、プロテアーゼの活性部位における基質結合隙間を詳細に分析し、選択的なカテプシン阻害剤を開発することができます。

カテプシン阻害剤は、細胞のリソソーム区画における弱塩基性および脂溶性化合物の蓄積に問題を引き起こす可能性があります。このような状況は、阻害剤のオフターゲット結合を増加させ、その効果を減少させる可能性があります。継続的な努力を通じて、カテプシンK化合物のリソモトロフィズム問題の進展は、他のカテプシン（カテプシンSなど）をターゲットとする可能性を開きました。カテプシンS阻害剤LY3000328は最近、フェーズI臨床試験を完了し、いくつかのカテプシンS阻害剤が乾癬、関節リウマチ、神経障害性疼痛の治療のための臨床試験を受けています。多くの炎症性疾患や腫瘍形成におけるカテプシンSの重要な役割は、カテプシンS化合物の臨床評価プロセスをさらに加速させる可能性があります。

表1. 現在臨床試験中のカテプシン阻害剤 (Wilkinson, R.D.A.; et al. 2015)