CTSS

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序論

組織発現が限定されていることから、カテプシンSはシステインカテプシンファミリーの中でも特異的であり、リンパ節や脾臓に存在する抗原提示細胞およびその他の免疫細胞と関連している。同時に、カテプシンSが中性pHにおいて高い安定性を維持できる点も、多くの他のファミリーメンバーとは異なり、細胞外でのタンパク質分解活性に関与し得る潜在性の高さを示している。したがって、これらの特性は、カテプシンSが疾患治療における理想的な標的となり得ることを示唆する。発現が高度に限定されているため、治療的阻害により潜在的な副作用は最小化されると考えられる。

ヒトカテプシンSは、染色体1q21に位置する対応遺伝子CTSSにより産生される。まず、全長331アミノ酸からなるプレプロ酵素が合成され、シグナルドメイン、プロペプチドドメイン、成熟ドメインを含み、それぞれの長さは16、98、217アミノ酸である。マウスモデルにおける研究では、Ctss遺伝子欠損マウスはMHCクラスII（MHCII）抗原提示が低下することが示されている。MHCII抗原提示には、II型糖タンパク質であるインバリアント鎖（Ii；CD74）の存在が必要である。抗原提示細胞においてエンドソーム‐リソソーム経路に到達した後、後続の抗原ロードを可能にするため、インバリアント鎖はMHCII複合体から除去される。この過程では、カテプシンSを含む複数の段階的なプロテオリティック切断により、インバリアントタンパク質の除去が媒介される。

カテプシンSと疾患

他の多くのプロテアーゼと同様に、カテプシンSが多様な基質および病態と関連することを示す報告が増加している。ケミカルバイオロジープローブや基質、遺伝子欠失モデル、ならびにその他のツールの開発により、これらの疾患におけるカテプシンSの役割はより包括的に解析され、その治療標的としての高い可能性が明確になってきた。カテプシンSは、主要組織適合複合体クラスII（MHCII）に関与するCD74、細胞内接着に関与するE-カドヘリン、疼痛シグナル伝達に関与するプロテアーゼ活性化受容体2（PAR-2）、分泌性白血球プロテアーゼ阻害因子（SLPI）、カテプシンS由来の血液脳関門転移に関与するジャンクショナル接着分子B（JAM-B）、ならびに細胞外マトリックスおよび基底膜構造を構成するコラーゲン／エラスチンなど、細胞内外の多様な基質を認識し得る。

カテプシンSは炎症刺激に応答するタンパク質であることから、本プロテアーゼは一貫して免疫疾患の標的として考えられてきた。喘息患者におけるアレルゲン吸入は、炎症細胞の肺への動員を促進し得る。CTSSが抗原提示経路に関与することから、喘息病態の解明に寄与する可能性がある。多くの心血管疾患の全体的な維持は、プロテアーゼ／抗プロテアーゼバランスによって規定される。MMPが広く研究されてきた一方で、カテプシンSは、一連の心血管疾患（動脈硬化、腹部大動脈瘤等）の病態形成における重要な関与因子となっている。

図1. カテプシンSの基質（Wilkinson, R.D.A.; et al. 2015）

カテプシンSの治療的有用性

標的としてのカテプシンSに対する研究者の関心は、低分子の小分子化合物の幅広い開発を大きく促進してきた。これらの化合物は標的プロテアーゼの活性部位に結合し、一般に求電子性を有するワーヘッドを用いて触媒システイン残基に結合する。現在、X線結晶構造解析により決定されたカテプシンS‐阻害剤複合体の複合体構造が得られている。この三次元構造に基づき、プロテアーゼ活性部位における基質結合クレフトを詳細に解析することで、選択的カテプシン阻害剤の開発が可能となる。

カテプシン阻害剤は、弱塩基性かつ脂溶性の化合物が細胞のリソソーム区画に蓄積するという問題を引き起こし得る。この状況は阻害剤のオフターゲット結合を増加させ、その結果、有効性を低下させる。継続的な取り組みにより、カテプシンK化合物におけるリソソーム指向性（lysosomotrophism）の問題に関する進展が、他のカテプシン（カテプシンSなど）を標的とする可能性を切り開いた。カテプシンS阻害剤LY3000328は最近、第I相臨床試験を完了しており、複数のカテプシンS阻害剤が乾癬、関節リウマチ、神経障害性疼痛の治療を目的として臨床試験段階にある。多数の炎症性疾患および腫瘍形成におけるカテプシンSの重要な役割は、カテプシンS化合物の臨床評価の進展をさらに加速させる可能性が高い。

表1. 現在臨床試験中のカテプシン阻害剤（Wilkinson, R.D.A.; et al. 2015）