CPB1

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要約

2019年のコロナウイルス病（COVID-19）の世界的な流行は、前例のない健康危機を引き起こしています。パンデミックが続き、研究が進む中、COVID-19患者における血栓症と凝固障害が致命的な結果であるという証拠が増えています。新しいデータによると、集中治療室（ICU）にいるCOVID-19患者の最大49%が血栓合併症を発症し、解剖によってCOVID-19患者における肺塞栓症のさらなる直接的証拠が提供されています。特に、免疫血栓症は凝固障害における血栓イベントに寄与し、活性化された好中球によって放出された顆粒タンパク質で装飾された細胞外DNAからなる好中球外因性トラップ（NET）の形成が免疫血栓症の主要な原因と考えられています。したがって、NETの形成を引き起こすメカニズムを解明することは、COVID-19に対するより効果的な治療法を探る上で重要です。

背景

補体は先天性免疫系の主要な成分であり、補体活性化中に中心成分C3がC3aとC3bに切断されます。C3bはC3コンバターゼに結合してC5コンバターゼを形成し、C5をC5aとC5bにプロテオリシスする役割を担っています。アナフィラトキシンC3aとC5aは、好中球の移動、サイトカインの産生、血小板-白血球の凝集、NETの放出を促進する強力な活性化因子として、好中球の表面にある受容体C3aRおよびC5aRに結合します。最近の研究では、補体C5aおよびC3aによるNET形成がCOVID-19免疫血栓症の主要な推進因子であることが示されています。

特に、C3aおよびC5aのカルボキシ末端には、最適な活性に密接に関連するアルギニン残基が含まれています。カルボキシペプチダーゼは、C末端のアルギニン残基を切断してアルギニン誘導体（C3a_des-ArgおよびC5a_des-Arg）を生成することにより、アナフィラトキシンの活性を制御することができます。生成されたC5a_des-Argは元の炎症活性の1%-10%を保持し、一方C3a_des-Argは炎症促進活性を持ちません。最近、カルボキシペプチダーゼB2（CPB2、ヒトCPB2遺伝子によってコードされる）は、血漿アナフィラトキシンを分解することによって炎症反応と臓器損傷を減少させる重要な調節因子であることが示されました。

議論

重度のCOVID-19における主要な死亡原因の一つとして、血栓症は広範な注目を集めていますが、その形成メカニズムは依然として不明です。NETは最近、病因における重要な要因であることが発見されました。ある研究では、軽度および重度のCOVID-19患者の血漿中の補体C3、C5、およびNETの縦断的動態を最大60日間にわたって調査しました。

まず、研究では、NETおよび補体C3の上昇したレベルが免疫状態、凝固障害、および多臓器機能不全と強く関連していることがわかりました。次に、補体アナフィラトキシンC3aおよびC5aがNET形成を調節できることが示されました。第三に、組換えCPBはC3aおよびC5aを分解することによってNETが血管内皮細胞に与える悪影響を改善できることが示されました。

多くの研究が、補体C3およびC5の活性化がCOVID-19の病因に関与していることを示しており、補体活性化はCOVID-19患者における組織損傷および臓器機能不全を引き起こす可能性があります。したがって、補体阻害薬はCOVID-19の治療武器に有用な追加となる可能性があります。

最近開始された複数の臨床試験では、C5a阻害剤（ジルコプラン、NCT04382755）または抗C5a抗体（エクリズマブ、NCT04288713）を使用してARDSを予防し、COVID-19の死亡率を制御しています。C5aに加えて、C3aもCOVID-19患者で有意に上昇しており、組換えCPBがC3aとC5aの両方を分解するために使用できることを示唆しています。制御されていない炎症を抑制し、COVID-19の臨床的重症度を低下させる組換えCPBの前臨床研究は期待されます。特に、内因性CPB2は、トロンビン活性化フィブリノリシス阻害剤（TAFI）としても知られ、フィブリノリシスを抑制し、プラスミノーゲンのフィブリン凝塊への結合を減少させます。したがって、組換えCPBの過剰補充は、凝固とフィブリノリシスの間の不均衡を引き起こす可能性があります。したがって、適切な用量は今後の研究で慎重に考慮されるべきです。研究はまた、重度のCOVID-19患者における血漿誘発NET産生が中和抗体や組換えCPBによって完全に抑制されないことを示しており、アナフィラトキシンに加えて、他のNETの誘導因子が発見される必要があることを示唆しています。多くの研究が、重度のCOVID-19患者におけるIL-6、IL-1β、およびCXCL-8の上昇したレベルを報告しており、これらは好中球の活性化およびNETの放出を誘導する重要な要因でもあります。