COX-2

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プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素（PTGS、別名シクロオキシゲナーゼ［COX］）は、生体内におけるプロスタグランジン（PG）生合成の初期段階を担う主要酵素である。生理活性を有する脂質メディエーターには、プロスタグランジン、トロンボキサン、プロスタサイクリンなど複数ファミリーの前駆体が含まれる。PTGSには、構成型（PTGS1）と誘導型（PTGS2）の2つのアイソザイムが存在し、発現レベル、遺伝子制御、分子特性のいずれにおいても両者には顕著な差異がある。約20年前には、ウシおよびヒツジの精嚢腺からプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素1遺伝子が単離・同定された。近年、ニワトリおよびマウスの線維芽細胞からクローニングされ、ラット顆粒膜細胞から精製されたプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素2遺伝子は、多様な病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことが示されている。

図1．COX2のタンパク質構造。

生物学

分子生物学的観点から、COX-1およびCOX-2はそれぞれ約70 kDaおよび72 kDaと分子量が近く、アミノ酸配列の相同性は約65%で、触媒部位はほぼ同一である。両タンパク質はいずれも3つのドメイン（N末端のEGF様ドメイン、小型の4本ヘリックスからなる膜アンカー、ヘム-ペルオキシダーゼ触媒コアドメイン）を有し、二量体を形成する。膜アンカーにより、タンパク質は小胞体（ER）およびミクロソーム膜に固定される。

PTGS2とPTGS1の比較

PTGS1およびPTGS2はいずれも膜貫通型（インテグラル）膜タンパク質である。cDNAクローニング解析により、ヒトPTGS1遺伝子mRNA（2.8 kb）は599または600残基のアミノ酸をコードし、その中には23または24残基からなるシグナルペプチドが含まれることが示された。一方、ヒトPTGS2遺伝子mRNA（4～4.5 kb）は603または604残基のアミノ酸をコードし、17残基からなるシグナルペプチドを含む。ヒツジPTGS1およびPTGS2の分子量はSDS-PAGE上で約72 kDである。PTGS2遺伝子には別の糖鎖付加部位が存在し、74 kDの別バンドが認められる。種内における両酵素のアミノ酸配列相同性は約59～61%である一方、PTGS2は種間で90%の相同性を示す。PTGS1と比較して、PTGS2はC末端に追加の18アミノ酸を含む。これら18アミノ酸は、PTGS2の発現を阻害する特異抗体の作製に利用され得る。

結論

プロスタグランジンは体内で広範な生物学的作用を示す。プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素2は、プロスタグランジン合成の調節において中核的役割を担う。PTGSは構成型（PTGS1）と誘導型（PTGS2）の2つのアイソザイムに分類され、両者の間には極めて顕著な差異が存在する。外的刺激により生じたPTGS2遺伝子変異は、卵巣発生過程における黄体形成不全、卵母細胞の変異、第一極体の排出不全を引き起こし、多くの動物で生殖不全につながる。したがって、動物生殖におけるPTGS2遺伝子機構の詳細な解明は、重要な科学的意義を有する。

COX阻害薬の心血管系副作用

COX-2阻害薬は短期間の使用であっても動脈血栓症リスクを増加させ得ることが報告されている。2006年に実施された138件の無作為化試験および約15万人の参加者を対象とした解析では、選択的COX-2阻害薬は血管イベントリスクの中等度の増加と関連し、その主因は心筋梗塞リスクが約2倍に増加したことにあるとされた。また、一部の従来型NSAIDs（例：ジクロフェナク、イブプロフェン。ただしナプロキセンは除く）も高用量レジメンでは同様の血管イベントリスク増加と関連する。魚油（例：タラ肝油）は、NSAIDsを含む他の治療と比較して心血管リスクが低いことから、関節リウマチ等の治療における合理的な代替選択肢となり得るとの提案がある。

参考文献

1. Liu J.; et al. Prostaglandin endoperoxide H synthases: peroxidase hydroperoxide specificity and cyclooxygenase activation. The Journal of Biological Chemistry. 2007, 282 (25): 18233–44.