COX-2

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プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ（PTGS）、別名シクロオキシゲナーゼ（COX）は、生物におけるプロスタグランジン（PG）合成の初期段階での重要な酵素です。生物学的に活性な脂質調節因子には、プロスタグランジン、トロンボキサン、プロスタサイクリンなどのさまざまなファミリーの前駆体が含まれます。PTGSには2つのアイソザイムがあり、構造型（PTGS 1）と誘導型（PTGS2）があり、両者は発現レベル、遺伝子調節、分子特性において非常に重要な違いがあります。20年前には、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ1遺伝子が牛と羊の精嚢腺から単離され、同定されました。近年、鶏とマウスの線維芽細胞からクローニングされ、ラットの顆粒細胞から精製されたプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ2遺伝子が、多くの病理生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことが証明されています。

図1. COX2のタンパク質構造。

生物学

分子生物学の観点から、COX-1とCOX-2はそれぞれ約70kDaと72kDaの類似した分子量を持ち、65%のアミノ酸配列の相同性とほぼ同一の触媒部位を持っています。両方のタンパク質は、N末端のEGF様ドメイン、小さな4重らせん膜アンカー、コアヘムペルオキシダーゼ触媒ドメインの3つのドメインを持っています。両者は二量体を形成します。膜アンカーは、タンパク質を小胞体（ER）およびミクロソーム膜に固定します。

PTGS2とPTGS1の比較

PTGS1とPTGS2はどちらも膜貫通タンパク質です。cDNAクローニング解析により、2.8kbのヒトPTGS1遺伝子mRNAは599または600のアミノ酸残基をコードし、23または24のアミノ酸残基からなるシグナルペプチドを含むことが示されました。一方、4-4.5kbのヒトPTGS2遺伝子mRNAは603または604のアミノ酸残基をコードし、17のアミノ酸残基からなるシグナルペプチドを含んでいます。羊のPTGS1およびPTGS2の分子量は、SDS-PAGEで約72kDです。PTGS2遺伝子の別の糖鎖化部位は、74kDの別のバンドを示します。種内で決定された2つの酵素によるアミノ酸配列は約59%から61%の相同性を持ち、PTGS2は種間で90%の相同性を持っています。PTGS1遺伝子と比較して、PTGS2遺伝子はC末端に追加の18のアミノ酸を含んでいます。これらの18のアミノ酸は、PTGS2の発現を抑制する特異的な抗体を生成する可能性があります。

結論

プロスタグランジンは、体内で広範な生物学的効果を持っています。プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ2は、プロスタグランジンの合成を調節する上で重要な役割を果たします。これは、構造型（PTGS1）と誘導型（PTGS2）の2つのアイソザイムに分かれ、両者の間には非常に重要な違いがあります。外部刺激によって生成されるPTGS2遺伝子の変異は、卵巣発生中の黄体の欠如、卵母細胞の変異、第一極体の排出失敗を引き起こし、多くの動物の繁殖失敗をもたらします。したがって、動物の繁殖におけるPTGS2遺伝子のメカニズムの深い研究は、重要な科学的意義を持っています。

COX阻害剤の心血管副作用

COX-2阻害剤の短期間の使用でも動脈血栓症のリスクが増加することがわかっています。2006年に行われた138のランダム化試験と約150,000人の参加者の分析では、選択的COX-2阻害剤が血管イベントのリスクを中程度に増加させることが示され、これは主に心筋梗塞のリスクが2倍に増加することによるものでした。また、一部の伝統的NSAID（ジクロフェナクやイブプロフェンなど、ナプロキセンを除く）は、高用量レジメンで血管イベントのリスクを同様に増加させることが関連しています。魚油（例えば、タラ肝油）が、NSAIDを含む他の治療法よりも心血管リスクが低いため、関節リウマチやその他の状態の治療に合理的な代替手段であると提案されています。

参考文献

1. Liu J.; et al. Prostaglandin endoperoxide H synthases: peroxidase hydroperoxide specificity and cyclooxygenase activation. The Journal of Biological Chemistry. 2007, 282 (25): 18233–44.