グルコース-6-リン酸脱水素酵素

グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD、G6PDH、EC 1.1.1.49）は、ペントースリン酸経路の律速酵素であり、この経路の炭素フローを制御し、還元型NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）の生成に関与しています。G6PDによって触媒されるNADPHは、細胞内のいくつかのバイオマクロ分子の生合成に対する還元力を提供するだけでなく、還元型グルタチオン（GSH）の再生に対する唯一の還元力でもあります。したがって、G6PDは細胞の酸化ストレスに対する抵抗力のプロセスにおいて重要な役割を果たします。

特徴と出所

グルコース-6-リン酸脱水素酵素は、1931年に馬の赤血球で発見されました。1956年、カーソンらは、いくつかの個体において赤血球G6PDの欠乏によって溶血が引き起こされることを発見し、それ以降研究者たちはG6PDの研究を始めました。G6PDの分子量は一般的に113 kDaです。等電点は約4.6で、最適pHは7.8です。G6PDは真核生物および原核生物に広く分布しており、ペントースリン酸経路を通じてプリン、ピリミジン、芳香族アミノ酸の合成のための水素供与体を提供します。

構造

現在までに、臨床的重症度のスペクトルを持つ150以上の異なるヒトG6PD変異体が特定されています。ヒトG6PDは約978のアミノ酸残基を含んでいます。ヒトG6PDには、`ロスマンフォールド'コエンザイム結合ドメインと二量体インターフェースを形成するβ+αドメインを持つNADP⁺部位があります（図1）。ヒトG6PDテトラマーは222の対称性を持ちます。テトラマーインターフェースは小さく、相互作用は主に静電的です。構造的NADP+は、G6PDのβ+αドメインのC末端とβシートの間に結合することが発見されました。

図1. ヒトG6PD_Canton二量体。Aサブユニットのヘリックスとシートストランドはそれぞれ赤と緑で示されており、
G6PD_Canton構造で特定された各二次構造要素にラベルが付けられています。
（小高ら 2005年）

ペントースリン酸経路

ペントースリン酸経路は、特に植物において、グルコース代謝の重要な経路であり、その主な生理的機能は、還元型生合成の生成に必要なNADPHを提供することと、核酸代謝のためのリン酸ペントース、アミノ酸、脂肪酸の合成のためのいくつかの中間体を提供することです。

特に赤血球において、ペントースリン酸経路はNADPHの唯一の供給源です。酸化的損傷の防御機構はG6PD活性に大きく依存しています。したがって、G6PD欠損症の患者の赤血球は酸化ストレスに非常に脆弱です。体の抗酸化システムは主にカタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンを含みます。すべての抗酸化システムは細胞の生存にとって重要ですが、G6PDは独自の役割を果たします。まず、グルタチオンおよびチオオキシド還元系は細胞内で重要な抗酸化機能を持ち、NADPHは酸化グルタチオンおよびチオオキシンを還元するための両方の系にとって必須の基質です。したがって、抗酸化的役割を果たします。次に、カタラーゼは細胞内のもう一つの重要な抗酸化酵素であり、過酸化水素を水と酸素に変換します。このプロセスはNADPHを必要としませんが、カタラーゼには特定のNADPH結合部位があります。NADPHはアロステリック効果を持ち、結合によりカタラーゼを活性化状態に保ちます。細胞内NADPH合成の他の供給源もありますが、G6PDが最も重要な経路であることがわかっており、抗酸化システムの正常な機能と細胞の生存にとって非常に重要です。したがって、G6PDの活性が低下し、NADPHのレベルが低下すると、これらの抗酸化システムの正常な機能に直接影響を与え、細胞や臓器に損傷を引き起こします。

同時に、植物細胞のREDOXバランスを維持する上でも非常に重要な役割を果たします。G6PDの触媒ペントースリン酸経路における最初の不可逆的酸化反応は、重要な調節酵素です（図2）。動物では、G6PDHはX染色体にリンクしており、その欠乏は赤血球の代謝障害、網膜血管の閉塞、ケトーシスなどを引き起こす可能性があります。重度の場合、生命を脅かすことがあります。その過剰発現は人間の異常な脂質代謝を引き起こす可能性がありますが、ショウジョウバエの寿命を延ばすことができます。植物では、多くの研究者が植物の成長と発展、さまざまな環境ストレスとの関係を研究し、ペントースリン酸経路とこの酵素の可能な生理的機能を解明しようとしています。

図2. 高等植物における生合成と抗酸化活性のためのPPPの律速段階としてのG6PDHの役割。
（Yu DQ、ら 2012年）

G6PDに関連するいくつかの疾患

• 糖尿病

疫学データは、G6PD欠損症が糖尿病のリスク因子である可能性があることを示唆しています。いくつかの集団では、G6PD活性の系統的スクリーニングにより、糖尿病性尿糖症の患者におけるG6PD欠損症の発生率が一般集団と比較して増加していることが明らかになりました。G6PD欠損症の患者は、糖尿病の場合に溶血のリスクが増加し、これによりG6PDが糖尿病の発症と進行において重要な役割を果たす可能性があることが示唆されます。

• 白内障

今日の失明の主な原因の一つとして、酸化ストレスと浸透圧が白内障の病因に関連していると考えられています。チャンドラセナらは、高齢者の白内障における還元型グルタチオン（GSH）およびG6PDのレベルが非白内障の個体よりも有意に低いことを発見し、高齢者の白内障のリスクはG6PDおよびGSHレベルの低下と関連していることを示しました。

• 膵島線維芽細胞

多くの研究が、膵島の卵母細胞がサイトカイン自体の抗酸化酵素の低い発現のために酸化的損傷に非常に敏感であることを示しています。高血糖によって媒介されるROSの増加と膵島卵母細胞自体の抗酸化酵素の低レベルは、ROS蓄積の有害な影響に対するサイトカインの過敏性を引き起こします。

• 腎臓

研究により、高血糖が糖尿病患者のさまざまなタイプの細胞におけるROS蓄積を増加させることが示されています。高血糖はアデノシンシクラーゼの活性を増加させることによってサイクリックアデノシン一リン酸を増加させ、これによりプロテインキナーゼAの活性とG6PDのリン酸化を増加させ、G6PD活性を抑制し、NADPHを減少させ、過剰なROS蓄積と酸化ストレスの増加を引き起こします。

参考文献