VRK（ワクチニア関連キナーゼ）は、人間のキナーゼにおける3つのタンパク質です。これらのタンパク質、主にVRK1とVRK2は、基質や相互作用するタンパク質の文脈で研究されており、それらのシグナル伝達経路と他のシグナル伝達経路への影響を特定し、特徴付けることが目的です。VRK1は、特にp53、c-Jun、ATF2、CREB、BAF、およびヒストンH3をリン酸化する核内キナーゼです。VRK1は早期応答遺伝子であり、細胞周期プロセスの調節に関与しています。VRK1はDNA損傷に応答して活性化され、p53をリン酸化し、これによりp53が安定化され、活性化されます。この活性なp53はVRK1のダウンレギュレーションメカニズムを誘導し、p53誘導の効果を逆転させることができます。核内でのVRK1の活性は、Ran小GTPaseとの相互作用によって調節されます。さらに、VRK1は、有糸分裂中のゴルジ体の断片化を誘導するシグナル伝達経路MEK-Plk3の下流成分です。

VRK1

セリン/スレオニンタンパク質キナーゼVRK1は、ヒトのVRK1遺伝子によってコードされる酵素で、ワクチニア関連キナーゼ（VRK）ファミリーのセリン/スレオニンタンパク質キナーゼのメンバーです。この遺伝子はヒトの組織で広く発現しており、精巣、胸腺、胎児肝、癌組織などの活発に分裂している細胞で増加します。そのタンパク質は核に局在し、転写活性のあるp53分子の安定性と核内蓄積を促進し、in vitroでp53のThr18をリン酸化し、p53のユビキチン化を減少させることが示されています。したがって、この遺伝子は細胞増殖を調節する可能性があります。このタンパク質は、ヒストン、カゼイン、および転写因子ATF2（活性化転写因子2）やC-junもリン酸化します。

VRK2

セリン/スレオニンタンパク質キナーゼVRK2は、ヒトのVRK2遺伝子によってコードされる酵素で、ワクチニア関連キナーゼ（VRK）ファミリーのセリン/スレオニンタンパク質キナーゼのメンバーです。この遺伝子はヒトの組織で広く発現しており、精巣、白血球、胎児肝、癌組織などの活発に分裂している細胞で増加します。そのタンパク質は小胞体に局在し、カゼインをリン酸化し、自己リン酸化を行うことが示されています。

VRKタンパク質の生物学的役割

これらの3つのVRKタンパク質に関する生物学的情報は非常に限られており、ほとんどの情報は人間のタンパク質を2つの主要な方向で研究することによって得られています。その1つは、基質の同定や他のタンパク質との相互作用を通じて、VRKタンパク質に関与するシグナル伝達経路の特性を示唆しています。もう1つは、低酸素、インターロイキン1β、またはDNA損傷などの特定の生物学的応答に対する影響をターゲットにしています。どちらの場合も、これらのタンパク質が腫瘍生物学の文脈でより重要性を増すにつれて、情報は拡大し、より多くの注目を集めることが期待されています。VRK1の場合、そのターゲットのいくつかが特定されており、いくつかの転写因子が含まれており、これはVRK経路自体や他の経路とのVRK経路相互作用を特徴付けるための出発点となる可能性があります。

VRK2はJNKを介した低酸素またはインターロイキン1βに対する応答をダウンレギュレートする

成長因子によって誘導される多くの生物学的プロセスにおいて、ストレス応答は遺伝子発現を活性化する信号を送ります。これらの信号は、MAPKKおよびMAPKKKという2つの追加のキナーゼによって活性化される、ミトゲン関連タンパク質キナーゼ（MAPK）のタンパク質複合体によって導かれます。MAPキナーゼは、成長因子からストレス応答までのさまざまな刺激に応答する複数のシグナル伝達経路の中心を表しています。この応答は、増殖、アポトーシス、成長停止、老化などの複数の生物学的効果を示唆しています。これらの3つのキナーゼは通常、スキャフォールドタンパク質に固定されています。最も有名なのはJIP1（4つのメンバーを持つ）とKSR1です。しかし、他にもあまり知られていないスキャフォールドがあります。スキャフォールドタンパク質のレベルと細胞内局在は、異なるシグナル伝達経路間の信号の分布を決定するために重要であり、この信号分布の非対称性は最終的な生物学的効果を決定する可能性があります。これらの複合体は、シグナルを活性化または抑制する他のタンパク質をさらに調節するために相互作用する可能性があります。これらのタンパク質には2つのVRK2アイソフォームがあります。したがって、信号の特異性は、コアシグナル伝達経路の構成要素と他のタンパク質との相互作用によって決定される可能性があり、これらのほとんどは特定されていませんが、これは新たに浮上している分野です。これらのタンパク質の中で、VRK2AとVRK3は異なるタイプの刺激に応答してMAPキナーゼシグナル伝達に相互作用し、調節することが示されています。

参考文献

1. Seiko Ikezu; et al. Tau-tubulin kinase. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.