VRK（ワクシニア関連キナーゼ）は、ヒトキナーゼに存在する3つのタンパク質です。これらのタンパク質、主にVRK1とVRK2は、その基質や相互作用するタンパク質の観点から研究されており、シグナル伝達経路の特定と特徴付け、他のシグナル伝達経路への影響が明らかにされています。VRK1は核内キナーゼであり、p53、c-Jun、ATF2、CREB、BAF、ヒストンH3を特異的にリン酸化します。VRK1は初期応答遺伝子であり、細胞周期プロセスの調節に関与しています。VRK1はDNA損傷に応答して活性化され、p53をリン酸化し、p53は安定化および活性化されます。この活性化されたp53はVRK1のダウンレギュレーション機構を誘導し、p53誘導の効果を逆転させることができます。核内でのVRK1の活性は、Ran小型GTPaseとの相互作用によって調節されています。さらに、VRK1は有糸分裂時にゴルジ体の断片化を誘導するシグナル伝達経路MEK-Plk3の下流成分でもあります。

VRK1

セリン/スレオニンプロテインキナーゼVRK1は、ヒトのVRK1遺伝子によってコードされる酵素であり、ワクシニア関連キナーゼ（VRK）ファミリーのセリン/スレオニンプロテインキナーゼの一員です。この遺伝子はヒト組織で広く発現しており、精巣、胸腺、胎児肝臓、がん組織など活発に分裂する細胞で増加しています。そのタンパク質は核内に局在し、転写活性型p53分子の安定性および核内蓄積を促進し、in vitroでp53のThr18をリン酸化し、p53のユビキチン化を減少させることが示されています。したがって、この遺伝子は細胞増殖の調節に関与している可能性があります。このタンパク質はまた、ヒストン、カゼイン、転写因子ATF2（activating transcription factor 2）およびC-junもリン酸化します。

VRK2

セリン/スレオニンプロテインキナーゼVRK2は、ヒトのVRK2遺伝子によってコードされる酵素であり、ワクシニア関連キナーゼ（VRK）ファミリーのセリン/スレオニンプロテインキナーゼの一員です。この遺伝子はヒト組織で広く発現しており、精巣、白血球、胎児肝臓、がん組織など活発に分裂する細胞で増加しています。そのタンパク質は小胞体に局在し、カゼインのリン酸化および自己リン酸化を行うことが示されています。

VRKタンパク質の生物学的役割

これら3つのVRKタンパク質に関する生物学的情報は非常に限られており、ほとんどの情報はヒトタンパク質の研究から2つの主な方向性で得られています。その一つは、基質の特定や他のタンパク質との相互作用を通じて、VRKタンパク質が関与するシグナル伝達経路の特徴を示唆するものです。もう一つは、低酸素、インターロイキン1β、DNA損傷など、特定の生物学的応答に対するそれらの効果を標的とするものです。いずれの場合も、これらのタンパク質が腫瘍生物学の文脈でより重要性を増すにつれて、情報は拡大し、より注目を集めることが期待されています。VRK1の場合、いくつかの標的が同定されており、複数の転写因子が含まれています。これらはVRK経路自体や他の経路とのVRK経路の相互作用を特徴付ける出発点となり得ます。

VRK2は低酸素またはインターロイキン1βに対するJNK媒介応答をダウンレギュレートする

成長因子によって誘導される多くの生物学的プロセスでは、ストレス応答がシグナルを送り、遺伝子発現を活性化します。これらのシグナルは、2つの追加キナーゼであるMAPKKおよびMAPKKKによって段階的に活性化される、ミトジェン関連プロテインキナーゼ（MAPK）のタンパク質複合体によって導かれます。MAPキナーゼは、成長因子からストレス応答までさまざまな刺激に応答する複数のシグナル伝達経路の中核をなします。この応答は、増殖、アポトーシス、成長停止、老化など、複数の生物学的効果を示唆します。これら3つのキナーゼは通常、足場タンパク質に固定されています。最も有名なのはJIP1（4つのメンバーを持つ）およびKSR1です。しかし、他にもあまり知られていない足場があります。足場タンパク質のレベルや細胞内局在は、異なるシグナル伝達経路間でのシグナル分配を決定する上で重要であり、このシグナル分配の非対称性が最終的な生物学的効果を決定することがあります。これらの複合体は、シグナル伝達を活性化または阻害する他のタンパク質をさらに調節するために相互作用することがあります。これらのタンパク質の中には2つのVRK2アイソフォームが存在します。したがって、シグナルの特異性は、コアシグナル伝達経路の構成要素と他のタンパク質との相互作用によって決定される可能性があり、その多くはまだ同定されていませんが、これは新たな研究分野です。これらのタンパク質の中で、VRK2AおよびVRK3は、異なる種類の刺激に応答してMAPキナーゼシグナル伝達に相互作用し、調節することが示されています。

参考文献

1. 池津聖子；他。Tau-tubulin kinase。Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33。