VRK（Vaccinia-Related Kinases：ワクシニア関連キナーゼ）は、ヒトのキナーゼに属する3種類のタンパク質である。これらのタンパク質、主としてVRK1およびVRK2については、基質ならびに相互作用タンパク質の観点から研究が進められており、それらのシグナル伝達経路の同定・特性解析、および他のシグナル伝達経路に及ぼす影響の解明が試みられている。VRK1は核内キナーゼであり、p53、c-Jun、ATF2、CREB、BAFおよびヒストンH3を特異的にリン酸化する。VRK1は早期応答遺伝子であり、細胞周期過程の制御に関与する。VRK1はDNA損傷に応答して活性化され、p53をリン酸化することでp53は安定化され活性化される。この活性化p53はVRK1のダウンレギュレーション機構を誘導し、p53誘導の効果を反転させ得る。核内におけるVRK1の活性は、Ran低分子GTPアーゼとの相互作用により制御される。さらに、VRK1は有糸分裂期にゴルジ体の断片化を誘導するシグナル伝達経路MEK–Plk3の下流構成要素でもある。

VRK1

セリン／スレオニンタンパク質キナーゼVRK1は、ヒトにおいてVRK1遺伝子によりコードされる酵素であり、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼで構成されるワクシニア関連キナーゼ（VRK）ファミリーの一員をコードする。本遺伝子はヒト組織に広く発現し、精巣、胸腺、胎児肝、ならびにがん組織など、活発に分裂する細胞で発現が増加する。VRK1タンパク質は核内に局在し、転写活性を有するp53分子の安定性および核内蓄積を促進すること、またin vitroでp53のThr18をリン酸化し、p53のユビキチン化を低下させることが示されている。したがって、本遺伝子は細胞増殖の制御に関与する可能性がある。さらに、本タンパク質はヒストン、カゼイン、ならびに転写因子ATF2（activating transcription factor 2）およびc-Junもリン酸化する。

VRK2

セリン／スレオニンタンパク質キナーゼVRK2は、ヒトにおいてVRK2遺伝子によりコードされる酵素であり、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼで構成されるワクシニア関連キナーゼ（VRK）ファミリーの一員をコードする。本遺伝子はヒト組織に広く発現し、精巣、白血球、胎児肝、ならびにがん組織など、活発に分裂する細胞で発現が増加する。VRK2タンパク質は小胞体に局在し、カゼインをリン酸化すること、ならびに自己リン酸化を受けることが示されている。

VRKタンパク質の生物学的役割

これら3種類のVRKタンパク質に関する生物学的情報は極めて限定的であり、その多くはヒトタンパク質を主に2つの方向性で検討することにより得られている。1つは、基質の同定、または他タンパク質との相互作用の解析を通じて、VRKタンパク質が関与するシグナル伝達経路の特性を示唆するものである。もう1つは、低酸素、インターロイキン1β、あるいはDNA損傷など、特定の生物学的応答に対する影響に着目するものである。いずれの場合も、腫瘍生物学の文脈においてこれらのタンパク質の重要性が増すにつれ、情報は拡充し、より一層の注目を集めることが期待される。VRK1については、複数の転写因子を含むいくつかの標的が同定されており、VRK経路そのものの特性解析、または他経路との相互作用の解明に向けた出発点となり得る。

VRK2は低酸素またはインターロイキン1βに対するJNK介在性応答をダウンレギュレートする

増殖因子により誘導される多くの生物学的過程において、ストレス応答は遺伝子発現を活性化するシグナルを伝達する。これらのシグナルは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）のタンパク質複合体によって媒介され、MAPKはさらに2つのキナーゼであるMAPKKおよびMAPKKKにより、段階的な順序で活性化される。MAPキナーゼは、増殖因子からストレス応答に至る多様な刺激に応答する複数のシグナル伝達経路の中核をなす。この応答は、増殖、アポトーシス、増殖停止、老化など、複数の生物学的影響を示唆する。これら3つのキナーゼは通常、足場（スキャフォールド）タンパク質により係留される。最もよく知られているのはJIP1（4つのメンバーを有する）およびKSR1であるが、他にも十分に解明されていない足場タンパク質が存在する。足場タンパク質の発現量および細胞内局在は、異なるシグナル伝達経路間におけるシグナル分配を規定する上で重要であり、このシグナル分配の非対称性が最終的な生物学的効果を決定し得る。これらの複合体は相互作用し、シグナル伝達を活性化または抑制する他のタンパク質をさらに制御し得る。これらのタンパク質の中にはVRK2の2つのアイソフォームが含まれる。したがって、シグナル特異性は、中核シグナル伝達経路の構成要素と他タンパク質との相互作用により規定され得るが、その大部分は未同定であり、当該領域は新興分野である。これらのタンパク質のうち、VRK2AおよびVRK3は、異なる種類の刺激に応答してMAPキナーゼシグナル伝達と相互作用し、これを制御することが示されている。

参考文献

1. Seiko Ikezu; et al. Tau-tubulin kinase. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.