核内受容体（NR）の転写活性化は、クロマチンテンプレートのリモデリングと基礎的な転写メカニズムの活性を変えることによって機能する転写中間因子（TIF）が関与していると考えられています。TIF1αは、複数の保存されたドメインを持つ推定核内受容体メディエーターであり、N末端のRINGフィンガー/Bボックス/コイル（RBCC）パターンと、"植物相同性ドメイン"（PHD）フィンガーおよびブロモドメインを含むC末端領域を持っています。TIF1αは、TIF1β/KAP-1/KRIP-1を含むTIF1ファミリーの唯一のメンバーです。TIF1γとTIF1γは、リガンドNRと直接相互作用することが知られています。TIF1αは、未分化多能性細胞におけるオートクロマチンに密接に関連する豊富な核タンパク質です。レチノイン酸（RA）誘導P19細胞の分化中に、TIF1αのレベルは急激に減少し、発生中の全能細胞の未分化状態を維持することに関与していることを示しています。TIF1タンパク質は、発生および生理的制御遺伝子の拡張ファミリーによってコードされ、ハエから人間まで保存されています。これらのタンパク質は、N末端のRING-Bボックススパイラルコイル（RBCC）モチーフとC末端のPHDフィンガー/ブロモドメインユニットによって特徴付けられ、ヒストン修飾因子およびヘテロクロマチン結合タンパク質のエピジェネティックメカニズムに関与していることが示されています。

導入

発生または環境信号に応じて、真核生物における遺伝子発現の転写調節は、複雑で多段階のプロセスであり、多くのサイトカインの協調的な作用を必要とします。この複雑なプロセスにおける核心的な役割は、配列特異的転写因子であり、転写中間因子（TIFs1; 共活性化因子および共発現因子としても知られる）との相互作用を通じて転写を積極的または消極的に制御し、最終的にクロマチン構造の機能を再形成します。 （プレ）開始複合体の形成を刺激または抑制するため、または標的遺伝子を特化した核コンパートメントに関連付けるために。TIF1は、クロマチン関連/関連TIFファミリーの成長するメンバーです。TIF1は、発生および生理的プロセスの主要な調節因子として浮上するサブセットです。家族の3つのメンバー（TIF1α、-β、および-γ）は哺乳類に存在し、1つのメンバー（ボーナス）はショウジョウバエに存在し、2つの保存されたアミノ酸領域で構成されています：N末端のRINGは潜在的な自己集合特性を持つ-Bボックスコイル（RBCC）ドメイン; およびPHDフィンガーとブロモドメインを含むC末端領域、クロマチンレベルで機能する核タンパク質に広く分布する2つの高度に保存されたシグネチャモチーフです。

TIF1α

TIF1αは、このファミリーの創設メンバーです。レチノイドX受容体（RXR）の再活性化ポテンシャルを調節するタンパク質は、最初に酵母の遺伝子スクリーニングで同定され、その後、単一のLXXLLモチーフを介してAF-2転写と相互作用することが発見されました。核内受容体活性化ドメインには、レチノイン酸（RAR）、甲状腺（TR）、ビタミンD3（VDR）、およびエストロゲン（ER）受容体が含まれます。TIF1αは、オートクロマチンが豊富な染色体タンパク質であり、初期発生および多くの成人組織で広く発現しています。マウスNIH 3T3細胞では、TIF1αがRXR/RARの成長抑制活性において役割を果たし、切断されたB-Rafと融合したときに変換活性を示すことが報告されています。TIF1αの生物学的機能は、クロマチンの状態を調節することによって達成され、TIF1αの見解を支持しています。TIF1αは、固有の転写抑制活性を持ち、ヒストン脱アセチル化を必要とすることが示されています。さらに、TIF1αは、ヒストン非修飾タンパク質のクラスであるヘテロクロマチンタンパク質1（HP1）ファミリーのメンバーと直接相互作用する能力を持ち、オートソーム遺伝子サイレンシングを促進するために高次クロマチン構造の用量依存的調節因子として使用できます。TIF1αにおけるHPIF相互作用ドメインの位置は、その中央領域に位置する保存されたPXVXLモチーフの同定につながり、これはHP1タンパク質のC末端クロマチンシェーディングドメインに直接結合し、他の潜在的な転写調節ターゲットにも存在します。

TIF1β

TIF1βの同定は、TIF1ファミリーの転写コファクターを確立します。TIF1β（KAP-1またはKRIP-1とも呼ばれる）は、マウスHP1αおよびヒトKrüppel様タンパク質KOX1およびKid-1のKRABドメインと相互作用する能力のために単離されました。KRAB転写抑制ドメインは広く分布するモチーフであり、しばしばKrüppel Cys2-His2型亜鉛フィンガータンパク質のN末端に見られます。このドメインには、通常KRAB Bボックスの後に続く保存されたKRAB Aボックスが含まれています。これまでに研究されたKRABドメインのすべての変異体は、TIF1βをリクルートすることによって機能してきました。クロマチン組織におけるその役割と一致して、TIF1βはヒストン脱アセチル化、ヒストンH3リジン-9メチル化、およびPXVXLモチーフを介したHP1タンパク質のリクルートを含むメカニズムによって転写を抑制します。最も重要なのは、このモチーフが細胞分化中にTIF1βをセントロメアヘテロクロマチン領域に再配置するために必要であることです。マウスでは、TIF1βは発生全体にわたって普遍的に発現し、多くの成人組織で発現しています。最近の研究では、マウスにおけるTIF1βの破壊が、胚形成前の卵フラスコ段階での発生停止を引き起こし、胚致死表現型につながる可能性があることが示されており、TIF1βが初期のその後の二次プロセスにおいて重要かつ非冗長な役割を果たすことを示しています。特徴。インプラント発生。その後、成人精巣における条件付き生殖細胞系特異的TIF1βの破壊を使用することで、TIF1βの恒常的上皮ホメオスタシスにおけるその後の機能が明らかになりました。

TIF1γ

TIF1ファミリーの3番目の哺乳類メンバーであるTIF1γは、TIF1αをプローブとして使用した低厳密性ハイブリダイゼーションスクリーニングによって発見されました。アミノ酸の比較は、TIF1γが家族の3つの哺乳類メンバーの中でTIF1βよりもTIF1αに近いことを示しました（TIF1αとTIF1γの間の全体的な同一性は50%、他のTIF1間の同一性は約30%です）。in vitroでは、TIF1αとTIF1γは同じ効率でヘテロポリマー化し、TIF1βは実際にはホモポリマー化されますが、TIF1αまたはTIF1γとはヘテロポリマー化されません。さらに、TIF1γの過剰発現が一時的にトランスフェクトされた細胞におけるTIF1αの発現抑制活性に干渉することが示されています。TIF1αとTIF1γの相互干渉を支持するさらなる証拠は、最近、乳頭状甲状腺癌の子供において2つの新しいタイプのRET再配置、PTC6およびPTC7が同定され、共通のRET受容体チロシンキナーゼドメインがTIF1α RBCCドメイン（PTC6）およびTIF1γ（PTC7）と融合していることです。ヒトおよびマウスにおいて、TIF1γ転写物は成人および胎児組織で異なるレベルで広く発現しています。他のTIF1ファミリーメンバーと同様に、TIF1γは固有の転写抑制機能を含んでいます。ただし、遺伝子サイレンシングを媒介する下流のターゲットは特定されていません。

参考文献

1. Khetchoumian K; et al. IF1δ, a Novel HP1-interacting Member of the Transcriptional Intermediary Factor 1 (TIF1) Family Expressed by Elongating Spermatids. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279.