核内受容体（NR）の転写活性化は、クロマチン鋳型のリモデリングや基礎的な転写メカニズムの活性を変化させることによって機能する転写中間因子（TIF）が関与していると考えられています。TIF1αは推定される核内受容体メディエーターであり、複数の保存されたドメインを持つプロテインキナーゼです。N末端のRINGフィンガー／Bボックス／コイル（RBCC）パターンと、C末端領域には「植物ホモロジードメイン」（PHD）フィンガーおよびブロモドメインが含まれています。TIF1αはTIF1ファミリーの唯一のメンバーであり、TIF1β／KAP-1／KRIP-1、TIF1γおよびTIF1γが含まれます。TIF1γおよびTIF1γはリガンドNRと直接相互作用することが知られています。TIF1αは未分化多能性細胞のオートクロマチンと密接に関連する豊富な核タンパク質です。レチノイン酸（RA）誘導P19細胞の分化過程において、TIF1αのレベルは急激に減少し、発生過程において全能性細胞の未分化状態の維持に関与していることを示しています。TIF1タンパク質は、発生および生理的制御遺伝子の拡張ファミリーによってコードされており、ショウジョウバエからヒトまで保存されています。これらのタンパク質は、N末端のRING-Bボックススパイラルコイル（RBCC）モチーフとC末端のPHDフィンガー／ブロモドメインユニットを特徴とし、ヒストン修飾酵素やヘテロクロマチン結合タンパク質を介したエピジェネティックな転写抑制機構に関与することが示されています。

はじめに

発生的または環境的シグナルに応答して、真核生物における遺伝子発現の転写調節は、複数のサイトカインの協調的な作用を必要とする複雑な多段階プロセスです。この複雑なプロセスの中核的役割は、配列特異的転写因子であり、これらは転写中間因子（TIFs1；共活性化因子および共発現因子とも呼ばれる）との相互作用を通じて、転写を積極的または抑制的に制御し、最終的にクロマチン構造の機能を再構築します。（前）開始複合体の形成を刺激または阻害したり、標的遺伝子を特殊な核内区画と関連付けたりします。TIF1はクロマチン関連／関連TIFsファミリーの増加中のメンバーです。TIF1は、発生および生理的プロセスの主要な調節因子として浮上してきたサブセットです。ファミリーの3つのメンバー（TIF1α、-β、-γ）が哺乳類に存在し、ショウジョウバエでは1つのメンバー（Bonus）が存在します。これらは2つの保存されたアミノ酸領域から構成されます：N末端のRINGが自己集合能を持つ可能性のあるBボックス-コイル（RBCC）ドメイン、およびPHDフィンガーとブロモドメインを含むC末端領域であり、これらはクロマチンレベルで機能する核タンパク質に広く分布する高度に保存された特徴的モチーフです。

TIF1α

TIF1αはこのファミリーの創設メンバーです。レチノイドX受容体（RXR）の再活性化能を調節するタンパク質は、当初酵母の遺伝子スクリーニングで同定され、その後、単一のLXXLLモチーフを介してAF-2転写と相互作用することが判明しました。核内受容体活性化ドメインには、レチノイン酸（RAR）、甲状腺（TR）、ビタミンD3（VDR）、エストロゲン（ER）受容体が含まれます。TIF1αはオートクロマチンに富む染色体タンパク質であり、初期発生および多くの成体組織で広く発現しています。マウスNIH 3T3細胞では、TIF1αがRXR／RARの増殖抑制活性に関与し、切断型B-Rafと融合した場合に形質転換活性を示すことが報告されています。TIF1αの生物学的機能はクロマチン状態の調節によって達成され、TIF1αの見解を支持しています。TIF1αは本来的な転写サイレンシング活性を持ち、ヒストン脱アセチル化を必要とすることが示されています。さらに、TIF1αはヘテロクロマチンタンパク質1（HP1）ファミリーのメンバーと直接相互作用する能力を持ち、これは高次クロマチン構造の用量依存的調節因子として常染色体遺伝子のサイレンシングを促進することができる非ヒストン染色体タンパク質の一種です。TIF1αにおけるHPIF相互作用ドメインの位置は、その中央領域に存在する保存されたPXVXLモチーフの同定につながり、これはHP1タンパク質のC末端染色体シャドウドメインに直接結合し、他の潜在的な転写調節標的にも存在します。

TIF1β

TIF1βの同定により、TIF1転写補因子ファミリーが確立されました。TIF1β（KAP-1またはKRIP-1とも呼ばれる）は、マウスHP1αおよびヒトKrüppel様タンパク質KOX1およびKid-1のKRABドメインと相互作用する能力によって単離されました。KRAB転写抑制ドメインは広く分布するモチーフであり、しばしばKrüppel Cys2-His2型ジンクフィンガータンパク質のN末端に見られます。このドメインは保存されたKRAB Aボックスを含み、通常KRAB Bボックスが続きます。これまでに研究されたすべてのKRABドメインのバリアントは、TIF1βのリクルートによって機能しています。そのクロマチン組織における役割と一致して、TIF1βはヒストン脱アセチル化、ヒストンH3リジン9メチル化、およびPXVXLモチーフを介したHP1タンパク質のリクルートを含むメカニズムによって転写をサイレンシングします。最も重要なことに、このモチーフは細胞分化中にTIF1βをセントロメリックヘテロクロマチン領域へ再配置させるためにも必要です。マウスでは、TIF1βは発生全体を通じて普遍的に発現し、多くの成体組織でも発現しています。我々の最近の研究では、マウスにおけるTIF1βの破壊が、胚形成前の卵フラスコ段階で発生停止を引き起こし、胚致死性表現型をもたらすことが示され、TIF1βが初期のその後の二次的プロセスにおいて重要かつ非冗長な役割を果たしていることが明らかになりました。着床発生。その後、成体精巣における条件付き生殖細胞系列特異的TIF1β破壊の利用により、TIF1βの恒常的上皮恒常性におけるその後の機能が明らかになりました。

TIF1γ

TIF1ファミリーの3番目の哺乳類メンバーであるTIF1γは、TIF1αをプローブとして用いた低厳密度ハイブリダイゼーションスクリーニングによって発見されました。アミノ酸配列の比較により、TIF1γはファミリーの3つの哺乳類メンバーの中でTIF1αに最も近く（TIF1αとTIF1γの全体的な同一性は50％、他のTIF1間の同一性は約30％）、TIF1βよりも近いことが示されました。in vitroでは、TIF1αとTIF1γはホモポリマー化と同じ効率でヘテロポリマー化しますが、TIF1βは実際にはホモポリマー化しますが、TIF1αやTIF1γとはヘテロポリマー化しません。さらに、一過性にトランスフェクトした細胞でTIF1γを過剰発現させると、TIF1αの発現抑制活性を妨害することが示されています。TIF1αとTIF1γの相互干渉を支持するさらなる証拠として、小児乳頭状甲状腺癌の2つの新しいRET再構成型、PTC6およびPTC7が最近同定されており、これらは共通のRET受容体チロシンキナーゼドメインをTIF1α RBCCドメイン（PTC6）およびTIF1γ（PTC7）と融合しています。ヒトおよびマウスでは、TIF1γ転写産物は成体および胎児組織でさまざまなレベルで広く発現しています。他のTIF1ファミリーメンバーと同様に、TIF1γは本来的な転写サイレンシング機能を持っています。しかし、遺伝子サイレンシングを媒介する下流標的は同定されていません。

参考文献

1. Khetchoumian K; 他。IF1δ、新規HP1相互作用型転写中間因子1（TIF1）ファミリーの一員で、伸長精子細胞によって発現される。Journal of Biological Chemistry、2004年、279巻。