化学的または物理的なシグナルが細胞内を一連の分子イベントとして伝達されることをシグナル伝達（signal transduction）と呼びます。最も一般的なシグナル伝達は、プロテインキナーゼによって触媒されるタンパク質のリン酸化であり、最終的に細胞応答を引き起こします。一般的に、シグナル伝達の過程でシグナル伝達体として機能するタンパク質はレセプター（受容体）と呼ばれ、主に刺激の検出を担いますが、場合によってはセンサー（sensor）という用語も用いられます。

真核細胞では、リガンド／レセプター相互作用によって活性化される細胞内タンパク質の多くは、チロシンキナーゼやホスファターゼのような酵素活性を持っています。この種の酵素はレセプターに共有結合しており、その一部はさらにcyclic AMPやイノシトール三リン酸などのセカンドメッセンジャーを産生し、細胞内に貯蔵されたカルシウムを細胞質へ放出する役割を担います。他の活性化タンパク質は、シグナル伝達タンパク質の相互作用や特定の刺激に応答するために必要なシグナル複合体の調整を促進するアダプタータンパク質と相互作用することができます。酵素とアダプタータンパク質の両方は、さまざまなセカンドメッセンジャー分子に応答します。なぜなら、多くの活性化酵素はシグナル伝達の一部として、特定のセカンドメッセンジャー分子と結合できる特殊なタンパク質ドメインを持っているからです。例えば、カルモジュリンのヘリックス-ループ-ヘリックス構造ドメインにカルシウムイオンが結合することで、カルモジュリン依存性キナーゼと相互作用し、それを活性化させます。

チロシン、Ser/Thrおよびヒスチジン特異的プロテインキナーゼの細胞外レセプターとしての役割

レセプター型チロシンキナーゼ（RTK）は、多くのポリペプチド成長因子、サイトカイン、ホルモンの高親和性膜貫通型タンパク質レセプターです。これらは細胞内キナーゼドメインとリガンドと結合できる細胞外ドメインを持ち、成長因子レセプターやインスリンレセプターなどが含まれます。シグナル伝達に重要な多くのSer/Thrおよび二重特異性プロテインキナーゼは、RTKの下流で作用するか、または独自に膜埋込型や細胞可溶型として存在します。ヒトキノームによってコードされる約560種類の既知のプロテインキナーゼおよび擬似キナーゼがシグナル伝達過程に関与しています。ヒスチジン特異的プロテインキナーゼは主に原核生物、菌類、植物に広く見られ、他のプロテインキナーゼとは構造的に異なりますが、二成分シグナル伝達経路でも機能します。この経路では、まずATPからリン酸基がキナーゼ内のヒスチジン残基に付加され、次にそのリン酸基が別のタンパク質またはキナーゼ自身のレセプタードメイン上のアスパラギン酸残基に転移されることでアスパラギン酸残基が活性化されます。

作用機構

RTKはシグナル伝達を行うために細胞膜上で二量体を形成する必要があり、リガンドがレセプターと結合することで二量体が安定化します。RTKの細胞内キナーゼドメイン内では、細胞質ドメイン同士の相互作用によってチロシン残基の自己リン酸化が誘発され、これにより立体構造の変化が生じます。これによりレセプターのキナーゼドメインが活性化され、下流の細胞質分子のリン酸化シグナルカスケードが誘導され、細胞分化や代謝など様々な細胞プロセスが加速されます。Gタンパク質共役型レセプター（GPCR）と同様に、グアノシン-5'-三リン酸と結合するタンパク質は、活性化されたRTKから細胞へのシグナル伝達において主要な役割を果たします。この場合、Gタンパク質はRas、Rho、Rafファミリーに属し、総称してスモールGタンパク質と呼ばれます。これらは通常、カルボキシル末端に結合したイソプレニル基によって膜に固定され、分子スイッチとして機能します。活性化されると、特定の膜サブドメインにタンパク質を割り当て、シグナル伝達を実行します。活性化されたRTKはさらにスモールGタンパク質を活性化するグアニンヌクレオチド交換因子を刺激し、これがさらに多くのスモールGタンパク質を活性化することで、レセプターの元のシグナルを増幅します。特定のRTK遺伝子の変異は、恒常的に活性化された状態のレセプターの発現を引き起こし、腫瘍の誘因となる場合があります。

図1. プロテインキナーゼの作用様式。

特徴

RTKシグナル伝達経路の共通の特徴は、レセプター自体がチロシンプロテインキナーゼ（TPK）活性を持ち、リガンドは主に成長因子であることです。RTK経路は細胞増殖、細胞肥大、腫瘍形成と密接に関連しています。リガンドがレセプターの細胞外ドメインに結合すると、レセプターの二量体化によってTPK活性が付与され、細胞内ドメインのチロシン残基の自己リン酸化を触媒します。RTKの下流シグナル伝達は、一連のセリン／スレオニンプロテインキナーゼによって活性化されます：（1）マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性化、（2）プロテインキナーゼC（PKC）の活性化、（3）ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3K）の活性化、これにより対応する生物学的効果が引き起こされます。

シグナル伝達におけるその他の役割

さまざまな細胞内プロテインキナーゼもインテグリン媒介シグナル伝達に関与しており、インテグリン結合キナーゼが主な調整役を果たします。実験モデル植物Arabidopsis thalianaでは、インテグリン結合キナーゼ遺伝子の一つであるILK1が、細菌由来のシグナル分子に対する植物の免疫応答および塩・浸透圧ストレスに対する植物の感受性の両方において重要な要素であることが示されています。

活性化後、アポトーシスの実行者であるカスパーゼプロテアーゼは、DNA修復や遺伝子の完全性監視に関与するポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）などの基質をさらに切断することができます。PARPが切断されると、通常の機能が失われ、PARPによって阻害されていた核酸エンドヌクレアーゼの活性が増強され、ヌクレオソーム間のDNAが切断され、最終的にアポトーシスが誘導されます。このプロセスは次のようにまとめられます：デスレセプターがデスドメイン細胞質タンパク質を含む－カスパーゼプロテアーゼファミリー－基質PARP－染色体断裂－アポトーシス。

参考文献

1. Sako Y, Minoghchi S, Yanagida T. 生細胞表面におけるEGFRシグナリングの単一分子イメージング. Nat Cell Biol, 2000, 2(3):168–172.