細胞を通じて化学的または物理的信号を一連の分子イベントとして伝達することをシグナル伝達と呼びます。最も一般的なシグナル伝達は、タンパク質キナーゼによって触媒されるタンパク質のリン酸化であり、最終的には細胞の応答を引き起こします。一般的に、タンパク質はシグナル伝達の過程でシグナルトランスデューサーとして機能する受容体と呼ばれ、主に刺激の検出を担当しますが、場合によってはセンサーという用語が採用されます。

真核細胞では、リガンド/受容体相互作用によって活性化されるほとんどの細胞内タンパク質は、チロシンキナーゼやホスファターゼなどの酵素活性を持っています。この種の酵素は受容体に共有結合しており、その一部は細胞内に蓄えられたカルシウムを細胞質に放出する責任を持つサイクリックAMPやイノシトール三リン酸などの二次メッセンジャーをさらに生成することができます。他の活性化されたタンパク質は、シグナル伝達タンパク質の相互作用を促進し、特定の刺激に応答するために必要なシグナル複合体の調整を行うアダプタタンパク質と相互作用することがあります。酵素とアダプタタンパク質は、シグナル伝達の一部として多くの活性化された酵素が特定の二次メッセンジャー分子に結合できる特化したタンパク質ドメインを含むため、さまざまな二次メッセンジャー分子に応答します。例えば、カルシウムイオンがカルモジュリンのヘリックス-ループ-ヘリックス構造ドメインに結合することで、カルモジュリン依存性キナーゼと相互作用し、それを活性化します。

チロシン、セリン/スレオニンおよびヒスチジン特異的タンパク質キナーゼを外因性受容体として

受容体チロシンキナーゼ（RTK）は、多くのポリペプチド成長因子、サイトカイン、およびホルモンの高親和性膜貫通タンパク質受容体です。彼らは細胞内キナーゼドメインとリガンドと結合できる細胞外ドメインを持っています。シグナル伝達に重要な多くのセリン/スレオニンおよび二重特異性タンパク質キナーゼは、RTKの下流で作用するか、独自に膜埋め込み型または細胞可溶型のバージョンとして現れます。ヒトキノームによってコードされる約560の既知のタンパク質キナーゼと擬似キナーゼがシグナル伝達のプロセスに関与しています。ヒスチジン特異的タンパク質キナーゼは、原核生物、真菌、および植物に広く見られ、他のタンパク質キナーゼとは構造的に異なりますが、二成分シグナル伝達経路にも影響を与えます。ここでは、ATPからのリン酸基が最初にキナーゼ内のヒスチジン残基に付着し、次にその基が異なるタンパク質の受容体ドメインまたはキナーゼ自体のアスパラギン酸残基に転送され、アスパラギン酸残基が活性化されます。

作用メカニズム

RTKは、シグナル伝達を行うために細胞膜で二量体を形成する必要があり、二量体はリガンドと受容体の結合によって安定化されます。RTKの細胞内キナーゼドメイン内では、細胞質ドメイン間の相互作用がチロシン残基の自己リン酸化を引き起こし、これにより立体構造の変化が生じます。ここで、受容体のキナーゼドメインがその後活性化され、細胞の分化や代謝を含むさまざまな細胞プロセスを加速する下流の細胞質分子のリン酸化シグナルカスケードを誘発します。Gタンパク質共役受容体（GPCR）と同様に、グアノシン-5'-トリホスフェートに結合するタンパク質は、活性化されたRTKから細胞へのシグナル伝達において重要な役割を果たします。この状況下で、Gタンパク質はRas、Rho、およびRafファミリーのメンバーであり、総称して小Gタンパク質と呼ばれます。彼らは通常、カルボキシル末端に結合したイソプレニル基を介して膜に固定される分子スイッチとして機能します。活性化されると、彼らは特定の膜サブドメインにタンパク質を割り当て、そこでシグナル伝達を実行します。活性化されたRTKは、小Gタンパク質を刺激するグアニンヌクレオチド交換因子を活性化し、活性化後にさらに多くの小Gタンパク質を刺激することができ、したがって受容体の元のシグナルを増幅します。特定のRTK遺伝子の変異は、常に活性化された状態で存在する受容体の発現を引き起こす可能性があり、これは腫瘍の誘因となることがあります。

図1. タンパク質キナーゼの作用モード。

特徴

RTKシグナル伝達経路は、受容体自体がチロシンタンパク質キナーゼ（TPK）活性を持ち、リガンドが主に成長因子であるという共通の特徴を持っています。RTK経路は、細胞増殖、細胞肥大、および腫瘍形成に密接に関連しています。リガンドが受容体の細胞外ドメインに結合すると、受容体の二量体化がTPK活性を付与し、細胞内ドメインのチロシン残基の自己リン酸化を触媒します。RTKの下流シグナル伝達は、一連のセリン/スレオニンタンパク質キナーゼによって活性化されます：（1）ミトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）の活性化、（2）プロテインキナーゼC（PKC）の活性化、および（3）ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3K）の活性化、これにより対応する生物学的効果が引き起こされます。

シグナル伝達における他の役割

さまざまな細胞内タンパク質キナーゼもインテグリン媒介のシグナル伝達に参加し、インテグリン結合キナーゼが主要なコーディネーターとして機能します。実験モデル植物 アラビドプシス・タリアナでは、インテグリン結合キナーゼ遺伝子の1つである ILK1が、細菌からのシグナル分子に対する植物の免疫応答と塩および浸透圧ストレスに対する植物の感受性の両方において重要な要素であることが示されています。

活性化後、アポトーシスの実行者としてのカスパーゼプロテアーゼは、DNA修復および遺伝子の完全性監視に関連するポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）などの基質をさらに切断することができます。PARPが切断されると、正常な機能の喪失がPARPによって抑制される核酸エンドヌクレアーゼの活性を高め、ヌクレオソーム間のDNAを切断し、最終的にアポトーシスを誘発します。このプロセスは次のように要約できます：死受容体は死ドメイン細胞質タンパク質 - カスパーゼプロテアーゼファミリー - 基質PARP - 染色体破損 - アポトーシスを含みます。

参考文献

1. Sako Y, Minoghchi S, Yanagida T. Single-molecule imaging of EGFR signalling on the surface of living cells. Nat Cell Biol, 2000, 2(3):168–172.