細胞内を化学的または物理的シグナルが一連の分子事象として伝達される過程は、シグナル伝達（signal transduction）と呼ばれる。最も一般的なシグナル伝達は、プロテインキナーゼにより触媒されるタンパク質リン酸化であり、最終的に細胞応答をもたらす。一般に、シグナル伝達の過程でシグナル変換器として機能するタンパク質は受容体（receptor）と呼ばれ、主として刺激の検知を担うが、場合によってはセンサー（sensor）という用語が用いられることもある。

真核細胞では、リガンド／受容体相互作用により活性化される細胞内タンパク質の多くが、チロシンキナーゼやホスファターゼなどの酵素活性を有する。これらの酵素は受容体に共有結合している場合があり、その一部は、サイクリックAMPやイノシトール三リン酸（IP3）などのセカンドメッセンジャーをさらに産生し、細胞内に貯蔵されたカルシウムを細胞質へ放出させる役割を担う。その他の活性化タンパク質は、アダプタータンパク質と相互作用し、シグナル伝達タンパク質間の相互作用促進および、特定刺激に応答するために必要なシグナル伝達複合体の協調的形成を担う。酵素およびアダプタータンパク質はいずれも多様なセカンドメッセンジャー分子に応答し得る。これは、シグナル伝達の一部として活性化される多くの酵素が、特定のセカンドメッセンジャー分子に結合可能な特殊なタンパク質ドメインを含むためである。例えば、カルモジュリンのヘリックス・ループ・ヘリックス構造ドメインにカルシウムイオンが結合すると、カルモジュリン依存性キナーゼと相互作用してこれを活性化できるようになる。

細胞外受容体としてのチロシン、Ser/Thrおよびヒスチジン特異的プロテインキナーゼ

受容体型チロシンキナーゼ（RTK）は、多くのポリペプチド性増殖因子、サイトカイン、およびホルモンに対する高親和性の膜貫通型受容体である。RTKは細胞内キナーゼドメインと、増殖因子受容体やインスリン受容体のようにリガンドと結合し得る細胞外ドメインを有する。シグナル伝達に重要な多くのSer/Thrキナーゼおよび二重特異性プロテインキナーゼは、RTKの下流で作用するか、あるいは膜内在型または可溶性（細胞質）型として独立に存在し得る。ヒトキノームにコードされる既知の約560種のプロテインキナーゼおよびシュードキナーゼが、シグナル伝達過程に関与している。原核生物、真菌、植物に広く存在するヒスチジン特異的プロテインキナーゼは、他のプロテインキナーゼとは構造的に異なるものの、二成分系シグナル伝達経路において機能する。すなわち、ATP由来のリン酸基がまずキナーゼ内のヒスチジン残基に付加され、次いで当該リン酸基が別タンパク質の受容体ドメイン上のアスパラギン酸残基、またはキナーゼ自身のアスパラギン酸残基へ転移されることで、アスパラギン酸残基が活性化される。

作用機序

RTKはシグナル伝達を行うために細胞膜上で二量体を形成する必要があり、この二量体はリガンドの受容体への結合により安定化され得る。RTKの細胞内キナーゼドメインでは、細胞質側ドメイン間の相互作用がチロシン残基の自己リン酸化を誘導し、これによりコンフォメーション変化が生じる。その結果、受容体のキナーゼドメインが活性化され、下流の細胞質分子におけるリン酸化シグナルカスケードが誘導され、細胞分化や代謝を含む多様な細胞プロセスが促進される。Gタンパク質共役型受容体（GPCR）と同様に、グアノシン-5'-三リン酸（GTP）結合タンパク質は、活性化RTKから細胞へのシグナル伝達において主要な役割を担う。この場合のGタンパク質はRas、Rho、Rafファミリーに属し、総称して低分子量Gタンパク質（small G proteins）と呼ばれる。これらは通常、カルボキシ末端に結合したイソプレニル基により膜に係留され、分子スイッチとして機能する。活性化されると、特定の膜サブドメインへタンパク質をリクルートし、そこでシグナル伝達を実行する。活性化RTKはさらに、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）を活性化することで低分子量Gタンパク質を活性化し、活性化後にはより多くの低分子量Gタンパク質を刺激し得るため、受容体の初期シグナルが増幅される。特定のRTK遺伝子の変異は、恒常的に活性化状態にある受容体の発現を引き起こし得て、腫瘍形成の誘因となり得る。

図1．プロテインキナーゼの作用様式。

特性

RTKシグナル伝達経路の共通の特性は、受容体自体がチロシンプロテインキナーゼ（TPK）活性を有し、リガンドが主として増殖因子である点にある。RTK経路は、細胞増殖、細胞肥大、および腫瘍形成と密接に関連する。リガンドが受容体の細胞外ドメインに結合すると、受容体の二量体化によりTPK活性が付与され、細胞内ドメインのチロシン残基の自己リン酸化が触媒される。RTKの下流シグナル伝達は、一連のセリン／スレオニンプロテインキナーゼにより活性化される。すなわち、(1) マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性化、(2) プロテインキナーゼC（PKC）の活性化、(3) ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3K）の活性化であり、これにより対応する生物学的作用が惹起される。

シグナル伝達におけるその他の役割

多様な細胞内プロテインキナーゼもインテグリン介在性シグナル伝達に関与しており、インテグリン結合キナーゼ（integrin-linked kinase）が主要なコーディネーターとして機能する。モデル植物であるArabidopsis thaliana（シロイヌナズナ）では、インテグリン結合キナーゼ遺伝子の一つであるILK1が、細菌由来シグナル分子に対する植物免疫応答および、塩ストレスならびに浸透圧ストレスに対する植物の感受性の双方において重要な要素であることが示されている。

活性化後、アポトーシスの実行因子であるカスパーゼ（caspase）プロテアーゼは、DNA修復および遺伝子完全性の監視に関連するポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）などの基質をさらに切断し得る。PARPが切断されると、正常機能の喪失により、PARPにより抑制されていた核酸エンドヌクレアーゼ活性が亢進し、ヌクレオソーム間のDNAが切断され、最終的にアポトーシスが誘導される。この過程は以下のように要約できる：デス受容体—デスドメイン含有細胞質タンパク質—カスパーゼプロテアーゼファミリー—基質PARP—染色体断裂—アポトーシス。

参考文献

1. Sako Y, Minoghchi S, Yanagida T. Single-molecule imaging of EGFR signalling on the surface of living cells. Nat Cell Biol, 2000, 2(3):168–172.