SGKは、PKB/Aktなどのセカンドメッセンジャーに高い相同性を持つセリン・スレオニンプロテインキナーゼです。正式名称は血清およびグルココルチコイド誘導キナーゼです。発見されたほとんどのプロテインキナーゼと同様のリン酸化-脱リン酸化調節に加えて、SGKは迅速な転写段階によっても調節されます。SGKは、さまざまな細胞シグナル伝達リンクや細胞のリン酸化-脱リン酸化カスケードの機能的な接点として機能する可能性があります。SGKがナトリウムチャネルの調節信号、細胞増殖信号、細胞生存信号の伝達に関与していると広く信じられています。

図1. プロテインSGK1の構造。

はじめに

セリン/スレオニンプロテインキナーゼSGKは、動物系統および酵母に見られるキナーゼのサブファミリーを表します。ほとんどの脊椎動物、特に人間を含むと、SGK1、SGK2、SGK3という遺伝子によってコードされる3つのアイソフォームがあります。血清/グルココルチコイド調節キナーゼという名前は、SGKファミリーのメンバーからcDNAライブラリスクリーニングで初めてクローニングされたラット乳腺上皮腫瘍細胞株において、グルココルチコイドデキサメタゾンが上方調節された遺伝子を指します。最初のヒトファミリーメンバー（ヒトSGK1）は、細胞の水分補給または膨張に応じて調節される肝細胞遺伝子スクリーニングにクローニングされました。SGKという用語は、SGK1の同義語としても使用されます。

機能

これらの3つのSGK遺伝子の中で、SGK1遺伝子に関する研究が最も深く行われています。この遺伝子は、ラット血清およびグルココルチコイド誘導プロテインキナーゼ（SGK）に非常に類似したセリン/スレオニンプロテインキナーゼをコードしています。この遺伝子は、細胞の水分補給または膨張に応じて調節される肝細胞遺伝子スクリーニングで同定されました。細胞の水分補給は、グリコーゲン分解とプロテオリシスを刺激し、タンパク質とグリコーゲンの合成を抑制する異化信号です。このキナーゼは、特定のカリウム、ナトリウム、塩素チャネルを活性化する上で重要であることが示されています。この遺伝子の肝細胞における発現は、糖尿病合併症の病態生理に関与するトランスフォーミング成長因子ベータ（TGF-β）によって刺激されます。糖尿病性腎症におけるTGF-βとSGKの発現の増加は、SGKがこの病気の発展に関与していることを示唆しています。SGK1キナーゼは、浸透圧ストレス中にイノシトール輸送体を調節します。子宮内膜におけるSGK1の不均衡な発現は、人間の不妊症や繰り返しの流産に関連している可能性があり、子宮内膜におけるSGK1の発現はマウスの生殖能力にも影響を与える可能性があります。

1. 細胞体積の調節

SGK1は、浸透圧および等張性の細胞収縮によって上方調節されます。SGK1依存性カチオンチャネルの調節が細胞体積の調節に役立つと推測するのは容易です。これは、さまざまな細胞におけるカチオンチャネルを含みます。NaClと浸透圧水が細胞に入ると、細胞の調節体積が増加します。これは、Na +の侵入が細胞を偏極化させ、Cl-が並行して入ることを可能にするために起こります。SGK1はまた、細胞体積調節ClチャネルClC2の活性を増加させることが示されています。これらのClチャネルの活性化は、Cl-の存在と最終的にはK +をもたらし、KCl細胞の喪失は調節細胞体積の減少を引き起こします。

2. 細胞増殖とアポトーシス

SGK1はアポトーシスを抑制することが示されています。増殖信号がSGK1を核に輸送することが示唆されています。SGK1が細胞増殖に与える影響は、Kv1.3を調節する能力に起因する可能性があります。SGK1は、細胞増殖やアポトーシスの調節において重要な要因ではなく、関連するキナーゼがSGK1ノックアウトマウスにおいてSGK1の機能を効果的に代替できる可能性があります。

3. 転写

ヒトのSGK1アイソフォームは、細胞収縮を通じて転写が上方調節される細胞体積調節遺伝子として同定されています。SGK1の転写レベルの調節は迅速であり、SGK1 mRNAの出現と消失は20分未満で起こります。その転写は血清およびグルココルチコイドによってますます発現し、SGK1発現の転写変化は細胞死に関与するシグナル分子の出現に関連しています。SGK1転写の調節に関与するシグナル分子にはcAMP、p53、プロテインキナーゼCが含まれます。SGK1の転写は細胞体積に敏感であるため、脳におけるSGK1の発現は脱水によって上方調節されます。

神経疾患における役割

SGK1発現の2つの主要な要素、すなわち酸化ストレスとグルココルチコイドの増加は、神経変性プロセスの一般的な要素です。AMPAおよびカイニン酸受容体はSGKサブタイプによって調節されます。AMPA受容体の活性化は、虚血による細胞死の鍵となります。GluR2レベルの変化が観察された場合、SGK1依存性のAMPAおよびカイニン酸受容体の調節障害が筋萎縮性側索硬化症（ALS）、統合失調症、てんかんの病態生理に関与している可能性があることが示されています。アルギン酸受容体は、てんかん活動に関与していると考えられています。グルタミン酸輸送体は、細胞外空間からグルタミン酸を除去する機能を持っています。SGK1の欠乏は、グルタミン酸の活動を妨げる一方で、シナプス間隙からのグルタミン酸のクリアランスを減少させる可能性があります。グルタミン酸は神経毒性効果を及ぼす可能性があるため、グルタミン酸輸送体やグルタミン酸受容体の機能や調節を変更することは、神経興奮性毒性を促進する可能性があります。

参考文献

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.
2. Lang F; et al. Significance of SGK1 in the regulation of neuronal function. The Journal of Physiology. 2010, 588 (Pt 18): 3349-3354.