NRBPは、C. elegans、黒線虫、マウス、ヒトにおいて相同性を持つ進化的に保存されたタンパク質の新しいファミリーを表しています。COS-1細胞におけるNRBPの過剰発現は、JNK経路、p38経路、またはアクチン細胞骨格の再配置を含むRac3の可能な下流ターゲットを活性化することに失敗します。さらに、NRBPはアクチンベースのストレスファイバーや微小突起、または皮質下アクチンと共局在することもできませんでした。しかし、NRBPの過剰発現は、細胞内でゴルジ関連マーカーp58の大量再分配を引き起こし、これはゴルジへの小胞体輸送の損傷と一致しています。免疫細胞化学により、NRBPと活性化されたRac3が子宮内膜およびラメリポディアの細胞の周辺で共局在していることが示されました。これらの結果は、NRBPが細胞内輸送において役割を果たし、Rhoファミリーの小GTPアーゼと相互作用することによって特定の細胞内位置にターゲットされる可能性があることを示しています。

はじめに

細胞内のシグナル伝達経路は、さまざまなタンパク質によって調節されています。アダプタータンパク質の一種は、調節プロセスにおいて重要な役割を果たします。これらは特定のドメインやアミノ酸配列/モチーフを使用して、シグナルタンパク質分子間またはシグナルタンパク質と脂質分子間の結合を特異的に調節し、上流と下流のシグナル伝達経路を接続する役割を果たします。接続と調節において重要な役割を果たします。新たに発見されたタンパク質であるNRBP（核受容体結合タンパク質）は、ほとんどの正常なヒト組織に存在し、胸腺での発現が最も低く、精巣と胎盤での発現が最も高いことがわかっています。NRBPは、293細胞やHeLa細胞を含む15のヒト腫瘍細胞株でも見つかっています。NRBPタンパク質は535のアミノ酸から構成されています。進化的に保存されており、複数の機能的ドメインを含んでいます。グルタミン酸とセリンが豊富なN末端配列は、NRBPと他のSH2ドメインを持つタンパク質との結合を媒介する可能性があります。同時に、NRBPは2つの核受容体結合ドメイン、核局在信号（NLS: nuclear localization signal）、および核輸出信号（NES）を持つ核受容体結合タンパク質である可能性も推測されています。現在、NRBPの機能に関する研究はあまり進んでいません。Rac3、Mlf1、NS3、Jab1などのタンパク質に結合し、関連する機能を調節できることが報告されています。商業用の抗NRBP抗体が存在しないため、遺伝子工学的手法によって発現したNRBP融合タンパク質を用意し、ヒトNRBPの特異的ポリクローナル抗体を調製および精製しました。アダプタータンパク質NRBPの機能をさらに研究するための基盤を築くためです。

NRBPと疾患

癌や自己免疫疾患など、多くのヒト疾患はシグナル伝達経路と密接に関連しています。細胞内のシグナル伝達システムは、細胞の増殖、神経活動、発生と分化、代謝、筋収縮を含むすべての生命活動のプロセスを調節できます。リンカータンパク質は複数のシグナル経路に関与し、シグナル伝達プロセスにおいて代替不可能な重要なタンパク質です。これらに関する研究は、人間がますます複雑な細胞シグナル経路を理解し、シグナル経路に関連する薬物ターゲットの開発に必要な情報を提供することを可能にします。ヒトNRBP遺伝子は染色体の2p23領域に位置し、このバンドまたは隣接バンドの転座は腫瘍や造血障害と密接に関連しています。2002年、De Langheらの科学者たちは、NRBPがRhoファミリーのRac3に結合し、過剰発現したNRBPが小胞体からゴルジへのゴルジマーカータンパク質p58の伝達をブロックできることを発見しました。マウスのMADMとヒトのNRBPのアミノ酸配列の相同性は98%に達します。Mlf1という骨髄性白血病因子と相互作用し、セリンキナーゼをリクルートしてMlf1をリン酸化し、Mlf1と重要なタンパク質14-3-3ζとの結合を開始することがわかっています。単球で過剰発現したM1相MADMは、Mlf1の細胞分布を調節することによってサイトカイン誘導細胞分化を調節できます。同時に、私たちの以前の研究では、NRBPが転写活性化因子Jab1を介してTCR経路の下流で重要な負の調節役割を果たす可能性があることがわかりました。NRBPの過剰発現は、Jurkat T細胞におけるTCRまたはPMA誘導の転写因子NFATおよびAP-1の活性を有意に抑制できます。

参考文献

1. Hooper JD; et al. Cloning of the cDNA and localization of the gene encoding human NRBP, a ubiquitously expressed, multidomain putative adapter protein. Genomics. 2000, 66 (1): 113-8.