ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）相互作用キナーゼ（MKN）は、腫瘍原性MAPK（ERK）シグナル伝達経路によって活性化されます。彼らは真核生物開始因子（eIF）4Eをリン酸化し、これはリボソームをmRNAにリクルートし、その翻訳を媒介します。重要なことに、eIF4Eの過剰発現は細胞を変換させることができ、その機能は第二の腫瘍原性経路（ラパマイシン標的複合体1のメカニズム）によって制御されます。

MAPK（ERK）シグナル伝達経路

MAPK/ERK経路（Ras-Raf-MEK-ERK経路とも呼ばれる）は、細胞内で細胞表面受容体から核内のDNAに信号を伝達するタンパク質の連鎖です。信号は、信号分子が細胞表面の受容体に結合することで始まり、信号は核内のDNAがタンパク質を発現し、細胞に特定の変化（細胞分裂など）を引き起こすことで終了します。この経路には、隣接するタンパク質にリン酸基（リン酸化）を追加することで通信するMAPK（ミトジェン活性化プロテインキナーゼ、元々はERK、細胞外シグナル調節キナーゼと呼ばれる）を含む多くのタンパク質が含まれています。このタンパク質は「オン」または「オフ」スイッチとして機能します。経路内のタンパク質が変異すると、「オン」または「オフ」位置に固定されることがあり、これは多くの癌の発生に必要なステップです。MAPK/ERK経路の成分は癌細胞に見られます。「オン」または「オフ」スイッチを逆転させることができる薬剤が癌治療として研究されています。

導入

MAPK相互作用タンパク質キナーゼ1（MAPn）相互作用キナーゼ1（MKN）は、細菌の古典的なMAPK調節タンパク質発現ライブラリの研究中に発見されました。MKN1は、真核翻訳開始因子（eIF4E）やスプラウティ2などの複数の基質のリン酸化を調節します。スプラウティ2は、成長因子受容体結合タンパク質2（GRB2）に結合することでRas/ERKシグナル伝達経路を抑制できます。他の研究者は、eIF4EがBcl-2の発現を促進することによって抗アポトーシス効果を発揮できることを発見しました。スプラウティ2とeIF4Eの両方は、MKNによってリン酸化され、MKNによって調節されます。MKNはスプラウティ2をリン酸化することで、スプラウティ2の安定性を保護し、c-Cblに結合して分解を引き起こすのを防ぎます。MKNはこの経路を通じてeIF4Eをリン酸化し、eIF4F翻訳開始複合体の形成を促進し、リボソーム内でTNF-αなどの特定のmRNAのリクルートを促進します。最近の研究では、MKNがさまざまな腫瘍の発生と発展に密接に関連していることが示されています。

MAPK

MAPKは、細胞表面から核内への信号伝達の重要な伝達者です。ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、サイトカイン、神経伝達物質、ホルモン、細胞ストレス、細胞接着などの異なる細胞外刺激によって活性化されるセリン-スレオニンキナーゼのグループです。MAPKは、成長因子などのミトジェンによって活性化されるときに培養細胞が同定されるため、この名前が付けられました。すべての真核細胞はMAPKを発現できます。MAPK経路の基本的な構成は、酵母から人間まで保存されている三層キナーゼモデルであり、MAPKキナーゼキナーゼ（MKKK）、MAPキナーゼキナーゼ（MKK）、およびMAPKを含みます。これらの三つのキナーゼは、順次リン酸化を通じて上流の信号を下流の応答分子に伝達し、細胞の成長、分化、環境ストレス適応、炎症反応などの多くの重要な細胞生理学的/病理学的プロセスを調節します。ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ、MAPK）連鎖は、真核生物のシグナル伝達ネットワークにおける重要な経路の一つであり、遺伝子発現の調節や細胞質の機能的活動において重要な役割を果たします。MAPK連鎖は、MAP3K-MAP2K-MAPKの三種類のプロテインキナーゼで構成され、順次リン酸化を通じて上流の信号を下流の応答分子に伝達します。MAPKはCMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）キナーゼグループに属します。MAPKに関連する最も近いタンパク質はサイクリン依存性キナーゼ（CDK）です。

図1. MAPKのタンパク質構造。

MAPK経路

MAPK経路は、細胞の増殖、ストレス、炎症、分化、機能的同期、変換、アポトーシスの一般的なクロスオーバー経路の一つです。これは、受容体、Gタンパク質/小G、プロテインキナーゼを介して細胞外信号を伝達し、転写因子で構成される信号ネットワークが細胞に伝達され、細胞の増殖、分化、癌化、転移、アポトーシスなどに参加します。異なる成長刺激とストレス刺激は、異なる細胞で異なります。異なる細胞骨格によって制約された異なるシグナル伝達経路は、複数の効果を生み出すことができます。MAPKの活性化は、細胞内リン酸化カスケードの最終ステップです。古典的なMAPKカスケードには、MAPKKKK（Ras、Rhoなど）-MAPKKキナーゼ（MAPKKK）-MAPKKセリン/スレオニンリン酸化-活性化されたMAPKKがMAPKスレオニン/チロシン二重リン酸化を行い、MAPKを活性化します。MAPKシグナル伝達経路の強化因子は、MAPKKKs、MAPKKs、およびMAPKsと結合し、上流のキナーゼによる活性化能力を高めることができます。

参考文献：

1. Xie, J; et al. The MAP kinase-interacting kinases (MNKs) as targets in oncology. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2019