母体胚性ロイシンジッパーキナーゼ（MELK）は、スクロース非発酵1/AMP活性化プロテインキナーゼ（Snf1 / AMPK）ファミリーのユニークなメンバーであり、サイクル依存性キナーゼです。このファミリーの他のメンバーとは異なり、MELKは代謝ストレス下での細胞生存の調節には関与せず、細胞周期、細胞増殖、腫瘍形成、アポトーシスにより関与しています。MELKの発現は多くのヒト腫瘍で上昇しており、腫瘍の予後に密接に関連しています。MELKは腫瘍幹細胞で異常に活性化され、腫瘍細胞の成長、浸潤、移動を可能にします。したがって、MELKは腫瘍治療の重要なターゲットとなる可能性があります。

はじめに

MELKはSnf1/AMPKキナーゼファミリーのユニークなメンバーであり、保存されたサイクル依存性キナーゼです。このファミリーの他のメンバーとは異なり、MELKは細胞エネルギー代謝のバランスには関与せず、細胞周期の調節、細胞増殖、腫瘍形成、アポトーシスにより関与しています。MELKは広く発現しており、強い組織特異性を持っています。上皮組織、造血組織、胚組織、未分化腫瘍組織など、分裂と自己再生能力が強い組織で高く発現しています。腎臓や他の組織および臓器では発現していないか、含量が非常に少ないです。MELKは脳星状細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、メラノーマなどのさまざまなヒト腫瘍で発現が増加しています。MELKが腫瘍形成を促進する可能性があると推測されています。さらに、高いMELK発現は患者の予後不良と関連しています。MELKは腫瘍幹細胞で異常に活性化され、腫瘍細胞の成長、浸潤、移動を可能にします。一方で、MELKは正常な前駆細胞でも発現しており、MELKの異常な調節が異なる細胞型での腫瘍形成につながる可能性を示唆しています。

構造

MELK hMELKの構造は染色体9p13.2に位置し、全長は2501 bpです。コードされるタンパク質は651のアミノ酸残基から構成されています。MELKの構造は高度に保存されており、N末端のSer/Thrキナーゼ領域、隣接するユビキチン化関連（UBA）領域、C末端の調節領域から成ります。C末端の調節領域にはTPリッチ領域とキナーゼ関連領域1（KA1）が含まれています。C末端の調節領域はMELKキナーゼ活性の自己抑制に関連しており、TPリッチ領域には複数のリン酸化部位が含まれており、この領域の特定のThrリン酸化はMELKがスプライソソームの組立を抑制するために必要です。KA1領域は一部のAMPK関連キナーゼと関連しており、膜接続に関連し、MELK活性に抑制的な影響を持つ可能性があります。AMPKキナーゼファミリーはUBA領域を持つ唯一のキナーゼファミリーです。古典的なUBA領域はユビキチンに結合して、ユビキチン依存性タンパク質の分解を防ぎます。しかし、AMPK関連キナーゼのUBA領域は非古典的な構造を採用し、ユビキチン化活性が欠如しています。LKB1はUBA領域に作用し、AMPK関連キナーゼを活性化し、高度に保存されたThr部位をリン酸化します。MELKはこのファミリーの中でLKB1によって活性化されない唯一のキナーゼです。Thr167およびSer171のリン酸化はMELKの活性化に必要です。MELKはCa²⁺結合タンパク質でもあり、生理的なCa²⁺の投与はMELK活性を抑制することができます。

機能

MARKキナーゼファミリーの他のメンバーとは異なり、MELKは代謝調節には関与せず、細胞増殖、アポトーシス、細胞周期調節、mRNA前駆体スプライシング、幹細胞および胚細胞の発生などの他の細胞プロセスに関与しています。さらに、MELKは複数のタンパク質と相互作用し、腫瘍形成の複数の段階に参加します。MELK機能に関する現在の研究は、細胞周期調節、胚発生調節、および腫瘍形成におけるその役割に焦点を当てています。MELKは細胞周期調節に関与しています。MELKの発現は明らかに細胞周期依存性です。リン酸化されたMELKは有糸分裂のG2期に検出され、分裂の終わりにピークに達します。細胞分裂期がブロックされると、MELKの検出は非常に低く、MELK遺伝子のサイレンシングはG2-M変換細胞の蓄積を引き起こすと推測され、細胞周期調節に重要な役割を果たす可能性があります。これはMELKがCDC25B関連リン酸化酵素を活性化することに関連しているかもしれません。一部の研究者は、MELKが細胞がG2-Mチェックポイントを通過するために必要であるが、一度チェックポイントを通過すると、その効果は抑制されると推測しています。さらなる研究により、MELKタンパク質は腫瘍および正常組織の増殖細胞で厳密に調節されていることがわかりました。

結論

MELKはタンパク質間相互作用を通じてさまざまな生物学的機能を発揮し、さまざまな腫瘍組織での高い発現は腫瘍形成において重要な役割を果たすことを示唆しています。しかし、腫瘍形成におけるMELKの正確な機能は完全には明らかにされておらず、その分子メカニズムの多くはまだ不明です。さらなる研究がMELKが腫瘍形成に参加するメカニズムを明らかにする必要があります。MELKの機能とメカニズムはまだ不明ですが、腫瘍形成において重要な役割を果たし、腫瘍治療の潜在的なターゲットとして使用できることは確かです。

参考文献：

1. Nagase T; et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. V. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0161-KIAA0200) deduced by analysis of cDNA clones from human cell line KG-1. DNA Research. 1996, 3 (1): 17–24.